决明子中蒽醌类及其化合物对肝的双重作用

梁天祎,黄国维,罗良涛,2△（.首都医科大学,北京 00069;2.中医络病研究北京市重点实验室,北京 00069）

决明子是决明的种子，为常用中药，具有清肝明目、通便的功效。味咸、苦、甘，微寒，《神农本草经》将决明子列为上品，谓其“主青盲、目淫、肤赤、白膜、眼赤通、泪出。久服益精光，轻身”。《雷公炮制药性解》曰：入肝经。作为一种药食同源的中药，其具有降血压、调节血脂、保肝等功效，常用于治疗高血压、高脂血症、便秘等疾病。近些年，决明子在临床上广泛应用于治疗多种疾病，比如常见的中成药决明降脂片用于冠心病或慢性肝炎所引起的高脂血症、血清胆固醇增高症；罗黄降压片用于肝火上炎引起头晕目眩、心烦少眠、大便秘结等。同时，越来越多的研究揭示决明子的作用机制，比如：决明子中桔梗素（AO）具有显著的抑制作用，可改善脂肪变性小鼠肝脏脂质代谢[1]、显著降低细胞内脂质累积[2]。关于决明子化学成分的研究发现：决明子中蒽醌类物质是发挥抗炎作用的主要成分。然而，中药发挥临床疗效的同时可能会产生一定的不良反应[3]。

1 决明子中的化学成分

根据中药药性理论，“苦味”能泄、能燥，化学成分多以生物碱、挥发油、苷类、醌类、黄酮类及苦味素等为主。中药的化学成分是其发挥临床疗效的基础，苦味中药中的一些成分经现代药理研究表明对糖脂代谢具有良好的调节作用，是苦味中药发挥降血糖和降血脂作用的有效成分[4]。“甘味”能补、能缓、能和，甘味药的化学成分多以糖类、皂苷等为主。近年来，把具甘味的药制成多种剂型用于临床，均取得良好的疗效。现代药理研究表明，甘味药具有调节机能，补其机体不足，增强机体抗病能力以及杀菌、解热、降血脂、降血压、降血糖、利尿等方面的作用，有的呈现出“二向性”[5]。决明子味苦、甘，化学成分尤以生物碱和苷类为主。

根据成分分析表明，决明子的有效成分主要包括蒽醌及其苷类[6]。决明子中富含蒽醌类化合物，其中以结合型为主[7]。已有研究采用高效液相色谱法（HPLC）测定决明子中6种游离蒽醌的含量[8]，并采用紫外法测定了总蒽醌、总游离蒽醌、总结合蒽醌的含量、决明子中蒽醌类成分的变化规律。

主成分分析提取出了三类主成分，其中第一主成分为橙黄决明素、大黄酸、大黄素、大黄素甲醚，第二主成分为芦荟大黄素、总蒽醌、结合蒽醌，第三主成分为大黄酚。此外，研究还发现橙黄决明素与大黄酸、大黄素、大黄素甲醚具有较显著的相关性[9]。

蒽醌类包括游离型和结合型形式，蒽醌母核结构主要为大黄素型，结构较为稳定。蒽醌母核上常有羟基、羟甲基、甲基、甲氧基及羧基取代。此外，蒽醌还可以游离形式或与糖结合成苷的形式存在于植物体内。决明蒽醌所结合糖的类型主要为葡萄糖和龙胆二糖[10]。蒽醌类化合物发挥的作用包括抗菌[11]、抗炎症、免疫调节、抗高脂血症和抗癌作用[12]。蒽醌类成分主要在肠道中被吸收[13]，是由于蒽醌类物质在肠道中的滞留时间较长，pH水平相关的蒽醌类物质电离作用的增加[14]，这也是天然蒽醌类药物主要用作刺激性泻药的原因。蒽醌被人体吸收后，广泛分布在人体供血丰富的器官和组织中，如肠、胃、肝、肺、肾、脂肪等。蒽醌类化合物的代谢吸收主要通过肠道菌群和肝脏代谢酶进行，代谢途径为水解、糖醌化、磺化、酯化等，以水解、糖醌化和磺化为主。结合型和游离型蒽醌可以相互转化，并可增加后者的血药浓度[15]。

蒽醌含量受到药物炮制影响。在决明子不同炮制品中，醋泡品总蒽醌的含量最高；酒炙品中结合蒽醌的含量最高；微波炮制品中游离蒽醌的含量最高[16]。结合型蒽醌类化合物由于其不耐热，而且在酸性条件下易水解，因此与生品比较相近，炮制后的决明子中结合蒽醌含量总体上有不同程度的增加[17]。

2 决明子的抗炎、保肝作用

决明子中的蒽醌类化合物具有抗病毒和抗炎作用。相关研究[18]显示，肝损伤后大鼠脾脏、肝脏和肾脏中蒽醌类物质分布减少。决明子中含有一些具有保护肝细胞作用的成分，如黄酮类化合物和多糖类物质，这些成分能够减轻有害物质对肝脏的损伤，促进肝细胞的代谢和解毒功能，从而保护肝脏健康。

研究表明，决明子可以显著降低肝炎患者的谷丙转氨酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）等，同时还能延缓疾病发展，比如阻断与脂质合成和脂滴形成相关的内质网应激来缓解肝脏脂肪变性，从而控制肥胖，减少糖尿病、高脂血症等疾病的发生，这些疾病大多伴有肝脂肪变性[19]，比如非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是世界上慢性肝病的主要病因之一，检查可看到肝细胞的巨泡性脂肪积聚，有肝脏外观表型的改变。在临床中使用决明子后观察到肝脏脂质累积明显减少，从而证明决明子对脂质代谢的调控作用，减少肝病的发生[2]。

蒽醌类化合物大黄素通过抑制纤维化产生肝细胞保护作用。大黄素在低浓度时具有肝保护作用，可以通过调节mRNA和蛋白表达来缓解肝内胆汁淤积[20]。此外，大黄素通过抑制大鼠上皮间质转化和转化生长因子-β1 显著缓解ccl4诱导的肝纤维化[21]。有研究[20]表明，大黄素通过CaMKK-ampk-mrt-p70s6ksrebp1信号通路有效改善肝脏脂肪变性。

决明子中的蒽醌类橙黄决明素可以调节高脂血症的脂肪代谢，具有保肝降脂、抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗纤维化等多种药理作用[22]，并且可以改善非酒精性脂肪肝小鼠的脂质代谢紊乱、肝损伤、肝脏炎症、肠道菌群失调、肠壁屏障损伤等[23]。此外，决明子橙黄决明素还能够修复上皮细胞间的紧密连接，减少肠源性LPS向门静脉易位，抑制LPS/TLR4/NF-kB通路，修复肝脏免疫屏障，对于改善NAFLD小鼠的胆汁酸肠肝循环有一定作用。这也进一步证明决明子作为一种天然的保肝药物，对于预防和治疗肝病有一定的帮助[24]。

在肝病的临床治疗中，柔肝降脂胶囊作为一种中药制剂，常用于治疗肝病、高脂血症等，因为其主要活性成分决明子中的橙黄决明素含量较高，在临床上取得很好的疗效[22,25]。

决明子还能够增强肝炎患者的免疫功能，提高患者的机体抵抗力，减轻疾病对患者的影响[26]。

综上所述：决明子蒽醌类及其化合物可以减轻肝脏炎症程度，促进肝细胞的修复和再生。因此，蒽醌类化合物在肝脏保护和治疗方面有一定的应用前景。在临床应用中，决明子常作为辅助治疗肝炎的中药使用[27]。

3 决明子的肝毒性作用及毒性机制

3.1 肝毒性 药物性损伤是一种常见的不良反应[28]。药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury，DILI）是导致损伤的重要原因，大部分药物在肝脏代谢，因而可能导致肝损伤[29]。DILI被归类为直接或特异性肝损伤。其中含有蒽醌类成分的中药被认为是引起药物性肝损伤的重要原因之一。

有报道称一些蒽醌类泻药可引起肝炎，而决明子作为蒽醌类代表药物，在其应用过程中也存在一定的安全性问题，尤其是其肝毒性问题备受关注。决明子也被认为可能引起机体出现肝脏损伤[30]。在临床应用、实验研究中显示，决明子已经被证实存在一定肝毒性[31-33]，最近的一项研究显示，决明子水提液实验在一定浓度条件下可诱发斑马鱼幼鱼ALT的改变以及肝肿大，在肝脏表型上也发生了明显变化，主要包括肝肿大及卵黄囊吸收延迟，这证实了决明子水提液具有肝毒性；经过实验进一步研究证实决明子水提液可以显著诱导ALT增加，这提示其可能造成肝功能损伤[34]。

决明子中六种蒽醌类化合物，其中以橙黄决明素含量最高，而橙黄决明素、大黄素、大黄酸具有肝毒性[35]。综合六种蒽醌类化合物的含量以及对肝细胞的毒性大小，证明橙黄决明素可能在决明子水提液诱导的肝毒性中发挥了主要作用[36]。

3.2 毒性机制

3.2.1 细胞凋亡 凋亡是细胞受损的常见反应之一，细胞凋亡会导致肝细胞死亡和肝脏组织的破坏，从而引发肝损伤。而许多研究表明蒽醌类物质通常会诱导肝细胞凋亡。目前蒽醌类化合物橙黄决明素已被证实能引起肝细胞凋亡和线粒体损伤[37]。

在一项针对雌性小鼠的28天口服实验中，橙黄决明素导致了肝脏坏死和炎性浸润。研究发现橙黄决明素可以激活炎症小体（NLRP3），NLRP3是先天免疫系统的重要组成部分，在肝脏疾病的发生中起着重要作用。NLRP3炎症小体在肝内多种细胞中都有表达，并且活性氧（ROS）的生成是其激活的重要因素之一。橙黄决明素可通过增加肝脏活性氧（ROS）水平来促进NLRP3的激活[38]。同时其他研究表明，蒽醌类自身可以破坏结肠黏膜屏障，促进促炎因子肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的释放，导致结肠上皮细胞凋亡，继而产生凋亡小体，最终导致巨噬细胞在黏膜形成吞噬性的凋亡小体[13]。决明子的肝毒性也与其所含的蒽醌类及其化合物有关，经实验证实可诱导肝细胞凋亡。

3.2.2 代谢 决明子的肝毒性还与其影响肝细胞代谢有关。决明子中的化合物可以抑制肝细胞的蛋白质、DNA、RNA合成，干扰肝细胞的代谢功能。此外，决明子中的化合物还可以影响肝细胞的解毒功能，从而增加有害物质在肝脏中的积累，导致肝脏损伤。

橙黄决明素对大鼠肝脏蛋白质组学的影响主要表现为对药物代谢和炎症因子调节等多种通路的影响，这可能是导致其肝毒性的原因之一。橙黄决明素高剂量组经过实验，可以抑制肝脏中的CYPs和SULTs等酶的表达，这些酶在药物代谢中起着重要作用。同时，橙黄决明素高剂量还可以诱导肝脏中的UGTs和GSTs等酶的表达，这些酶的活性可以降解体内毒性物质，但也可能导致药物代谢失调和肝损伤[39]。此外，橙黄决明素还可以影响胆汁分泌和脂肪酸代谢等通路，进一步加重肝脏的负担，导致肝损伤。这些结果证明橙黄决明素具有一定的肝毒性[40]。

橙黄决明素对大鼠肠道菌群组学的影响主要表现为扰乱肠道菌群的原有结构，导致菌群多样性显著降低，菌群相对丰度逐渐增加[39]。这可能是其致肝毒性的机制之一，因为肠道菌群在调节体内代谢、免疫和炎症等方面有重要作用，其变化可能会影响体内代谢的平衡，从而导致肝脏损伤。

3.2.3 氧化损伤 蒽醌类化合物可以通过氧化还原反应产生大量的自由基，导致肝细胞发生氧化应激反应，进而破坏细胞膜、DNA、蛋白质等生物大分子结构，从而导致肝细胞死亡和肝损伤[41]。

3.2.4 免疫介导机制 决明子的肝毒性还与免疫介导机制有关。研究[42]表明，决明子中的化合物可以通过激活免疫细胞引发免疫反应。免疫反应会导致肝脏组织的炎症反应和免疫细胞的浸润，从而增加肝脏组织的损伤和肝损伤的发生。

总结上述分析，决明子的肝毒性主要与其化学成分等因素有关。决明子的肝毒性机制主要包括氧化应激、细胞凋亡、代谢功能、免疫介导等机制，这些机制的相互作用使得决明子的肝毒性具有复杂性和多样性。

4 总结

决明子作为药食同源的中药，既可以抗炎、保肝，又可以通过多种代谢途径造成一定的肝毒性。

在肝病发展的不同阶段，决明子的作用也会有所不同。在肝病治疗方面，决明子的作用与肝损伤的程度和病因有关。早期的肝损伤，如脂肪肝和肝炎，决明子通过减少氧化应激和抑制炎症反应的方式，减轻肝损伤和促进肝细胞再生。然而，对于晚期肝损伤，如肝纤维化和肝硬化，决明子通过抑制胶原纤维的合成和细胞增殖，从而减缓疾病的进展。因此，在使用决明子治疗疾病时，需要根据具体情况选择合适的剂量和使用方式，以达到最佳的治疗效果。

决明子导致的肝毒性是由于决明子中蒽醌类化合物引起，其中通过细胞凋亡、代谢改变、氧化损伤、免疫介导等方式引起肝损伤。关于是否存在上下游的调控等具体机制，还需要进一步研究。决明子中的橙黄决明素发挥重要作用，它既可以抗炎，同时也可以带来肝损伤。是否可以通过化学结构或基团的变化保留它的抗炎性，降低其损伤，目前有待进一步研究。

对于决明子中有效成分造成的肝损伤，现在有了初步结论，但是对于有效成分之间是否存在调控以及是否可以运用不同的中药炮制方法改变决明子中不同的有效成分，从而更好地发挥抗炎或者降低毒性还需要进一步研究。