利奈唑胺在难治性结核性脑膜炎中的临床疗效及对脑脊液中NSE、ADA、AST、S100β水平的影响

贾斐 刘云

(陕西省结核病防治院内七科,陕西 西安 710100)

结核性脑膜炎(TBM)是由结核杆菌引起的脑膜和脊膜的非化脓性炎症性疾病,是结核病中最严重的肺外结核病型,可侵及脑实质和脑血管,多起病隐匿,主要表现为发热、头痛、呕吐及脑膜刺激征[1]。难治性TBM指的是常规治疗药物没有疗效或者疗效不显著和复发复治的临床病例[2],其出现的原因主要是由于耐药菌的产生。近些年越来越多的抗结核药物逐渐进入临床并广泛被应用,其中利奈唑胺最具代表性。利奈唑胺是人工合成的唑烷酮类抗生素[3],2000年获得美国FDA批准,主要用于治疗革兰氏阳性球菌引起的感染,并在临床得到确切的应用,近年来的研究发现利奈唑胺对结核分枝杆菌有一定的抗菌作用。本文旨在探究利奈唑胺在难治性TBM的临床治疗效果,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年1月至2020年1月我院收治的难治性TBM患者52例,随机分为对照组和实验组,各26例。对照组男13例,女13例;年龄8～39岁,平均(16.45±5.17)岁;病程3～24个月,平均(10.23±3.17)月。实验组男12例,女14例;年龄8～38岁,平均(17.02±5.22)岁;病程3～24个月,平均(10.45±2.21)月。纳入标准:(1)均符合《细菌性脑膜炎的抗菌药物治疗进展》中的难治性TBM的诊断标准[4];(2)符合以下脑脊液实验室检查结果的患者:颅内压>180 mmH2O,脑脊液白细胞数>5×106/L,葡萄糖<2.25 mmol/L,氯化物<120 mmol/L,蛋白>0.5 g/L,脑脊液结核菌培养阳性,各种脑脊液抗酸染色发现抗酸杆菌、脑脊液结核分枝杆菌-DNA阳性。排除标准:(1)入院前已接受抗结核药物治疗的患者;(2)合并心、肝、肾等重要脏器功能缺陷,血液系统疾病,精神神经疾病,儿童和妊娠或哺乳期妇女,获得性免疫缺陷综合征;(3)细菌性脑炎、真菌或寄生虫等所致颅内感染患者及非感染性颅内病变者。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法两组患者均给予包括地塞米松抗炎、甘露醇脱水、降低颅内压、物理降温等在内的对症治疗。对照组患者采用常规治疗,包括异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺等药物。实验组患者在应用常规抗结核药物的基础上采用利奈唑胺片(Pharmacia &Upjohn Company,批准文号H20181089,规格:每片600 mg)治疗,早上九点口服,1片/次,1次/天。两组均连续治疗4周。

1.3 观察指标比较两组治疗4周后的总有效率,显效:患者治疗后脑脊液检测指标正常,抽搐、发热、头痛等相关临床症状显著改善;有效:患者治疗后脑脊液检测指标和临床体征较治疗前有轻微减轻或改善;无效:患者经过治疗后的脑脊液检测成和临床症状和体征无明显改善甚至加重;总有效率=显效率+有效率。于治疗前和治疗后4周分别行腰椎穿刺抽取脑脊液3 mL,检测两组患者脑脊液中神经元特异性烯醇化酶(NSE)、腺苷脱氨酶(ADA)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、S100β蛋白水平,采用自动酶标仪测定NSE水平,试剂盒为德国labtech公司提供,用酶联免疫法分析ADA、AST、S100β蛋白。采用光学显微镜对脑脊液白细胞数、葡萄糖和氯化物进行检测,采用全自动生化分析仪对蛋白质进行检测,采用脑脊液压力测量仪对脑脊液压力进行检测,上检测步骤均由专业人员严格遵循仪器操作说明进行检测。比较两组不良反应发生率,主要的不良反应有胃肠道不适、肝功能异常、周围神经炎、视神经炎、骨髓抑制等。

2 结 果

2.1 总有效率对照组显效9例、有效11例、无效6例,总有效率为76.92%;实验组显效20例、有效5例、无效1例,总有效率为96.15%。实验组的总有效率明显高于对照组,差异有统计学意义(χ2=4.127,P<0.05)。

2.2 脑脊液中NSE、ADA、AST、S100β水平治疗前两组脑脊液中NSE、ADA、AST、S100β水平比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后两组上述指标水平均低于治疗前,且实验组低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后脑脊液中NSE、ADA、AST、S100β水平比较

2.3 脑脊液检查结果治疗前,两组患者的脑脊液检查中,葡萄糖、蛋白质、白细胞数、氯化物及脑脊液压力比较差异均为统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组脑脊液检查指标均有改善,其中实验组葡萄糖、氯化钠含量高于对照组,白细胞计数、蛋白质及脑脊液压力低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后脑脊液检查指标变化

2.4 不良反应情况对照组肠道不适1例、周围神经炎1例、骨髓抑制1例,不良反应发生率为11.54%(3/26);实验组肠道不适、肝功能异常、周围神经炎、视神经炎各1例,不良反应发生率为15.38%(4/26)。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.165,P=0.685)。

3 讨 论

结核杆菌是引起结核病的病原菌,结核杆菌侵入淋巴系统进入局部淋巴结,因菌血症经血行播散进入脑膜和脑实质,包括室管膜下等部位,并在此复制。当宿主免疫功能降低,病灶内的结核菌激活而破入蛛网膜下腔,随脑脊液播散,历时数天至数周即可引发TBM。目前临床上使用的一线抗结核药物中有异烟肼和吡嗪酰胺两种。利奈唑胺作为一种新型抗结核药,除了用于治疗对万古霉素革兰阳性球菌耐药所引起的重症感染外,还可用于治疗结核分枝杆菌引起的感染,且其强大的抗菌活性对于耐药菌株也有明显作用。利奈唑胺是一种细胞蛋白合成抑制剂,通过与50S亚基上核糖体RNA的23S位点结合,阻断核糖体和mRNA的连接,抑制70S起始复合物的合成,从而在早期抑制结核分枝杆菌蛋白质合成[5]。由于利奈唑胺具有独特的抑菌机制,故与其他抑制蛋白合成的抗菌药不太容易发生交叉耐药,也不容易在体外诱导产生耐药性[6]。相关研究[7]表明利奈唑胺联合抗结核药物治疗结核性脑膜炎的有效率高于单用抗结核药物。本文结果显示,实验组的临床治疗效果大于对照组,治疗后实验组脑脊液中NSE、ADA、AST、S100β水平低于对照组,实验组葡萄糖、氯化钠含量高于对照组,白细胞计数、蛋白质及脑脊液压力低于对照组(P<0.05)。由于利奈唑胺在临床上有一定不良反应,我们还对药物安全性进行了统计分析,实验组不良反应发生率与对照组无显著差异。本研究26例患者使用利奈唑胺,仅4例(15.38%)出现不良反应,经停药后均恢复好转,不良反应发生率低于既往报道[8],这可能与本次研究的患者例数少,实验时间尚短有关。

综上所述,在难治性TBM的治疗中使用利奈唑胺可以降低脊液中NSE、ADA、AST、S100β水平,改善脑脊液中葡萄糖、蛋白质、白细胞数、氯化物、脑脊液压力等水平。因此临床治疗结核性脑膜炎的过程中,可使用利奈唑胺来显著增强疗效。

利益冲突说明/Conflict of Intetests

所有作者声明不存在利益冲突。

伦理批准及知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本研究通过陕西省结核病防治院伦理委员会批准,患者及家属均知情同意。