P 物质在皮肤源性瘙痒发病机制中的研究进展

金曼诗 马铁明 李记泉 陈语嫣 谢正伦

1.辽宁中医药大学研究生学院，辽宁沈阳 110874；2.辽宁中医药大学针灸推拿学院，辽宁沈阳 110874

瘙痒是使机体产生搔抓欲望的一种不愉快感觉，依据瘙痒产生的原因将其分为皮肤源性瘙痒、神经源性瘙痒、神经病变性瘙痒、心源性瘙痒，以及由两种及以上病理机制引起的瘙痒[1]。皮肤源性瘙痒是由于皮肤炎症或损伤而引起的，常见于脂溢性皮炎、神经性皮炎、银屑病、荨麻疹、湿疹等[2]；其强烈的搔抓欲望是由瘙痒介质引起的初级感觉神经末梢传递的瘙痒感觉。瘙痒可能是由全身、神经或精神疾病及药物的副作用引起[3]。P 物质（substances P，SP）是一种11-氨基酸的神经肽，主要由神经元分泌，也在多种非神经元细胞如小胶质细胞、上皮细胞、干细胞及免疫细胞中表达，并以自分泌和旁分泌的方式发挥作用[4]。SP 可以调节多种炎症及皮肤源性瘙痒的过程，例如皮肤病中的湿疹、荨麻疹、银屑病和哮喘等[5]。但SP 与瘙痒之间的相关性鲜少报道，本研究将对SP 在皮肤源性瘙痒发病机制中的作用进行重点介绍，以期对未来临床用药和该领域的相关基础研究提供一定的科学参考价值。

1 SP 与瘙痒

瘙痒是一种复合感觉，由若干条神经共同传递，介导瘙痒的受体位于表皮无髓鞘C 纤维神经末梢和真皮乳头上，当受到刺激后，受体与瘙痒物质如组胺、细胞因子、多肽类等结合，将神经冲动沿着脊髓丘脑束-丘脑-大脑皮质传递，从而产生瘙痒感觉[6]。SP 在中枢和周围神经系统中均广泛分布，同时也在肥大细胞上表达，已被确定为小鼠和人的炎症神经肽和有效的内源性瘙痒原[7]。其中皮肤的SP 主要由C 纤维的无髓鞘传入神经元合成和释放，也有一部分由有髓鞘的Aδ 纤维合成和释放[8]。Hashimoto 等[9]研究发现，天疱疮瘙痒患者SP 蛋白表达明显高于正常人。表明SP与瘙痒的发生密切相关。张曼曼等[10]研究发现，天疱疮患者真皮层中SP 表达随瘙痒程度增加而增加，同样证实了SP 在皮肤源性瘙痒中的重要作用。Jaworecka 等[11]在银屑病瘙痒发病机制的研究中发现，瞬时受体电位A1 是增强SP 释放的离子通道。并且SP 拮抗剂对药物性瘙痒、副肿瘤性瘙痒、结节性瘙痒、皮肤T 细胞淋巴瘤和肱瘙痒等急慢性瘙痒均有显著止痒作用。

目前，SP 是皮肤病中内源性瘙痒物质得到广泛认可，但由于这些疾病通常表现为令人痛苦的瘙痒症状，且病情反复发作，病程缠绵，所以常常因心理压力而加剧，例如睡眠障碍、焦虑、抑郁等，直至临床相关的精神合并症。心理压力能够破坏神经-内分泌-免疫系统之间的动态平衡，导致或加剧疾病的症状，促进瘙痒症状的恶性循环。许多常见的皮肤病如特应性皮炎、银屑病、湿疹、结节性痒疹、慢性荨麻疹等均可因心理压力破坏神经-内分泌-免疫系统之间的动态平衡而加重[12-13]。王倩等[14]研究发现，通过比较银屑病患者与正常人血清中SP、神经生长因子含量及焦虑自评量表，从而推测SP、神经生长因子可能是患者焦虑负性情绪且影响病情的重要关联物质。在心理压力期间，一方面，神经内分泌系统和周围感觉神经被激活，导致SP 释放并激活肥大细胞；另一方面，肥大细胞活化后脱颗粒释放的介质，如组胺、类胰蛋白酶和神经生长因子，可以反过来激发和刺激周围含有神经肽的C 纤维，释放SP 与其受体结合激活肥大细胞，形成闭环，可能导致前馈环和神经源性炎症的增强，也是瘙痒反复发作的主要原因之一。SP 引起皮肤炎症细胞浸润，并诱导多种细胞因子或趋化因子，刺激促肾上腺皮质激素释放激素的产生并在炎症状态下激活下丘脑-垂体-肾上腺轴[15]。有研究发现，SP 在肥大细胞中诱导血管内皮生长因子和白细胞介素-33（interleukin，IL）-33，IL-33 也可激活核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB），上调IL-31，二者在产生瘙痒的过程中发挥协同作用[4，16]。以上皆说明SP 与皮肤源性瘙痒的发生、发展关系密切。

2 SP 与肥大细胞活化

国外有学者在1981 年首次通过光学和电子显微镜检查发现，肥大细胞总是表现出与神经纤维的直接接触[17]。一方面，皮肤中的肥大细胞释放强效介质，如组胺、类胰蛋白酶、细胞因子和生长因子等，可直接刺激感觉神经上引起瘙痒的相关受体，如神经激肽1 受体（neurokinin-1 receptor，NK-1R）、人类G 蛋白偶联受体X2（mas-related G-protein coupled receptor X2，MrgprX2）、蛋白酶激活受体-2 等[18]。另一方面，肥大细胞衍生的介质，如类胰蛋白酶、组胺和半胱氨酸白三烯与感觉神经元相互作用，促进SP 等神经肽的释放。同时SP 也能激活肥大细胞，通过与其相关受体结合释放介质，从而增强相互作用[19]。SP 和神经肽受体参与一个复杂的、相互依赖的介质网络，调节皮肤免疫系统，促进伤口愈合。

2.1 SP/NK-1R 系统

NK-1R 是肥大细胞中研究较多的受体，也是一种高度保守的受体，调节与免疫系统相关的多种生理及病理途径，它的配体是SP、SP 样速激肽等[20]。NK-1R属于G 蛋白偶联受体家族，在整个神经和免疫系统中普遍表达[21]；其可分为两种亚型，即截短式的NK1R-T（311 aa）及完整长度形式的NK1R-F（407 aa），这两种NK-1R 亚型的功能并不相同。有报道称，当SP 作用于过表达NK1R-F 的人胚肾（HEK）细胞时，会发生Ca2+内流，但对过表达、NK1R-T 的HEK 细胞则不会[22]。另外，SP 在NK1R-F 细胞表达时，其可激活NF-κB并上调IL-8；而SP 在NK1R-T 细胞表达时，不但不会激活NF-κB，还会下调IL-8。IL-8 是一种趋化性细胞因子，具有多功能、多细胞来源的特点，IL-8 的降低可以抑制炎症反应的发生[23]。因此推测，SP 是否会引起瘙痒与NK1R-F、NK1R-T 的表达密切相关，其具体机制仍有待后续进一步研究。

SP 通过结合NK-1R 激活肥大细胞，并诱导皮肤血管舒张、血浆充血、耀斑和瘙痒[24-25]。因此，NK-1R拮抗剂可有效调节小鼠的实验性过敏和炎症反应，但在临床试验中缺乏疗效[26-27]。SP/NK-1R 系统在嗜碱性粒细胞中表达上调，SP 抑制剂和NK-1R 阻滞剂可能是治疗荨麻疹的有用药物[28]。NK-1R 拮抗剂司洛匹坦具有作为治疗慢性瘙痒患者的潜力，可减少轻度至中度银屑病患者的瘙痒；另一种NK-1R 拮抗剂曲地匹坦可通过抑制SP 介导的瘙痒信号来减少与特应性皮炎相关的瘙痒[29]。SP/NK-1R 系统在生理病理学中的参与，还有更深远的探索空间，包括在治疗瘙痒等方面，其中该系统被上调和使用NK-1R 受体拮抗剂密切相关。

2.2 SP/MrgprX2 系统

有研究采用遗传学和药理学方法评估Mrgprs 在SP 诱导的小鼠背根神经节神经元的抓挠行为和激活中的作用，SP 激活感觉神经元上的MrgprA1 而不全是NK-1R 来诱导瘙痒[30]。MrgprX2 是相关的G 蛋白偶联受体家族成员之一，是唯一既在感觉神经元上，又在肥大细胞等容易引起瘙痒的细胞上高度表达的人Mrgprs，其配体量大，MrgprX2 mRNA 在皮肤、脂肪组织、结肠等分布最广泛。MrgprX2 在灵长类，例如在人的基因上表达，MrgprB2 在小鼠基因上表达，二者的联系是同源基因[3]。肥大细胞脱颗粒释放的类胰蛋白酶激活受体2，其刺激SP 的生成，SP 与MrgprX2 结合激活肥大细胞使其释放β 氨基己糖苷酶和组胺等[31]。另外，在过敏原暴露后，释放的SP 通过MrgprB2 诱导肥大细胞脱颗粒，也可产生瘙痒[22]。因此，MrgprX2 可作为治疗肥大细胞介导的病理作用和组胺非依赖性瘙痒的重要新靶标。

近期研究发现，MrgprX2 拮抗剂能够抑制人的肥大细胞脱颗粒[7]。小分子MrgprX2 特异性拮抗剂或中和抗体的开发可能为肥大细胞介导的过敏和炎症性疾病的治疗提供新的靶点。Azimi 等[30]研究显示，虽然传统的NK-1R 拮抗剂阻断NK-1R 和MrgprB2，但三肽NK-1R 拮抗剂也对人类MrgprX2 具有活性。NK-1R 拮抗剂稳定表达MrgprX2 和自然表达受体的人肥大细胞系LAD2 的HEK-293 细胞中的SP 诱导反应。MrgprX2 及其激动剂可能是治疗药物反应或皮肤疾病尤其是重度荨麻疹患者瘙痒、风团反应的新靶点，有望运用MrgprX2 拮抗剂治疗与肥大细胞相关的皮肤源性瘙痒。

3 小结

SP 作为介导瘙痒的重要物质基础，降低其在血浆及皮肤组织中的表达，有助于缓解瘙痒症状。目前研究发现，感觉神经末梢受到刺激后合成和释放SP，SP 与NK-1R、MrgprX2 结合激活肥大细胞，使其脱颗粒并分泌炎症因子和细胞因子，调节皮肤免疫系统、皮肤炎症和瘙痒。在1991 年，Wallengren 等[32]首次指出SP 拮抗剂能达到抑制Ⅰ型和Ⅳ型皮肤超敏反应的效果。NK-1R 拮抗剂可以阻断SP/NK-1R 瘙痒信号的传输，SP 和NK-1R 在多种慢性瘙痒诱导条件下过表达，NK-1R 拮抗剂能够破坏瘙痒信号传导[33]。郑亚红等[34]应用铒激光结合卤米松乳膏治疗结节性痒疹，结果显示该法可以降低患者SP 水平及瘙痒评分。王建锋等[35]对血热型银屑病患者采用清热凉血法进行治疗，发现该法能够使血清SP 和血管内皮生长因子水平降低，且不良反应少。由此可见，SP 在皮肤源性瘙痒的治疗中具有重要作用。李小艳等[36]应用止痒散结汤结合中医火针对神经性皮炎患者进行治疗，结果显示该法能有效改善T 细胞亚群，降低外周血SP 及单胺氧化酶水平。上述可知，SP 与皮肤源性瘙痒的发病密切相关，且已成为疾病治疗的新靶点。然而，皮肤源性瘙痒的发生机制较为复杂，未来仍需进一步的研究来阐释SP 在皮肤源性瘙痒发生、发展中的具体作用，从而指导临床应用。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。