他汀类药物抗前列腺癌作用机制的研究进展

连 湃 王 帆 林春波 张国辉 李建昌

广东医科大学附属医院泌尿外科，广东湛江 524001

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是泌尿生殖系统中最常见的恶性肿瘤。根据2020 年国际癌症研究机构GLOBOCAN 的最新报告，PCa 是男性第二大常见癌种，也是第五大致死癌症原因。该报告指出，每年全球约有140 万例新PCa 病例，导致近37.5 万人死亡[1]。尽管PCa 的发病机制尚不完全清楚，但已证实PCa 发展过程中常伴随着胆固醇调节机制的改变，高胆固醇血症患者更易罹患高级别PCa。他汀类药物作为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA，HMG-CoA）还原酶的竞争性拮抗剂，是治疗高脂血症和预防心血管疾病药物的代表药物，其作用机制是通过直接结合HMG-CoA 的活性位点，阻止HMG-CoA 与HMG-CoA 还原酶结合转化为胆固醇生物合成的关键中间产物——甲羟戊酸（mevalonate acid，MVA）[2]。血浆胆固醇在人体中可通过饮食摄入或细胞从头合成获得。他汀类药物通过阻止胆固醇的形成而降低血液中的胆固醇。自2005 年Moyad 团队首先发现他汀类药物可以降低近距离放射治疗PCa患者的前列腺特异性抗原、穿刺阳性百分率、前列腺特异性抗原密度等，他汀类药物抗肿瘤特性受到了广泛关注。大量临床和基础研究发现治疗PCa 过程中，他汀类药物可以发挥逆转肿瘤耐药性、协同抗肿瘤疗效和改善患者预后等作用[3-6]；且他汀类药物的“再利用”，兼顾了预防与治疗、降低药物开发成本，研究他汀类药物抗PCa 作用机制具有重要意义。本文综述他汀类药物抗PCa 作用机制的最新研究进展，期望为优化他汀类药物治疗PCa 提供新的用药治疗思路。

1 MVA 途径

MVA 途径是产生如胆固醇、维生素D、脂蛋白、多元醇和辅酶Q10 等多种类异戊二烯物质的重要信号通路[7]。其中间产物MVA、异戊烯基焦磷酸（isopentenyl pyrophosphate，IPP）、法尼基焦磷酸（farnesyl pyrophosphate，FPP）、香叶基香叶基焦磷酸（geranylgeranyl pyrophosphate，GGPP）在细胞代谢中发挥着重要的合成原料作用。

1.1 非脂质途径

在法尼基转移酶Ⅰ和香叶基转移酶Ⅰ和Ⅱ介导下，MVA 途径的中间产物FPP 和GGPP 能将各种蛋白质进行异戊二烯化修饰，从而促进细胞内信号通路蛋白如Ras、Rho 或Rab 等及G 蛋白偶联受体在细胞质膜的锚定和激活，调节如胞吞、胞吐、分化、细胞骨架重排和收缩、迁移、凋亡和增殖等细胞功能[8]。有学者认为，他汀类药物对PCa 细胞生长、增殖、新陈代谢的抑制，可能是因为汀类药物竞争性抑制HMG-CoA 还原酶，导致PCa 细胞内IPP、MVA、FPP 和GGPP 池消耗殆尽，使蛋白质异戊二烯化修饰异常，信号转导和DNA 合成减少[9]。

1.2 脂质途径

胆固醇的生物合成与胆固醇调节元件结合蛋白（sterol regulatory element-binding proteins，SREBPs）紧密相关[10]。SREBPs 是一类固定于内质网和核膜上的膜连接蛋白，由调控脂肪酸生物合成的SREBP1 及调控MVA 途径相关的SREBP2 组成。研究表明，在PCa组织中SREBP1 和SREBP2 蛋白的表达与肿瘤分级的升高密切相关，随着PCa 进展至转移性去势抵抗性PCa 阶段，SREBP 相关基因表达再度上调，调动MVA途径下游脂肪酸合成酶和法尼基二磷酸合成酶的表达增加[11]。这种SREBPs 表达失调导致的MVA 代谢异常，提示了使用他汀类药物治疗转移性去势抵抗性PCa 的潜在可能性。然而使用他汀类药物导致的胆固醇耗竭可能会反过来触发SREBP2 转录因子的激活和MVA 途径基因的上调，从而导致他汀类药物的耐药性产生[12]。针对这一现象，Longo 等[13]提出一个解决方案，即联合具有抗SREBP1 和SREBP2 活性的药物双嘧达莫，以实现对MVA 途径和SREBPs 的双重抑制，为解决他汀类药物耐药提供了新的思路。

总之，MVA 通量是所有细胞的绝对需求，高代谢的PCa 对MVA 的需求更甚，他汀类药物通过脂质与非脂质途径对MVA 途径的中间产物和终产物生成进行抑制，发挥PCa 代谢异常的作用，虽然有耐药存在的可能，但是已有研究提出了可能的解决思路，提供了临床应用与耐药逆转的理论基础。

2 自噬

在肿瘤缺氧、营养缺乏或内质网应激等应激状态下，自噬可以通过清除多余的蛋白质和受损的细胞器，维持内环境稳态，促进癌细胞的存活[14]。Araki 等[15]研究首次指出，辛伐他汀可以通过耗竭GGPP 池诱导肿瘤细胞自噬。Zhu 等[16]随后发现，PCa 细胞经阿托伐他汀处理后，TEM74、ULK1 等自噬标志物持续高表达，最终引起PCa 细胞死亡，证明阿托伐他汀能诱发PCa细胞自噬功能异常。这种效应在与其他药物联合使用时更加显著，单独使用辛伐他汀或恩杂鲁胺对自噬标志物水平的影响不大，然而当两者联合使用时，自噬标志物显著增加，表明自噬增强[17]。

因此，临床可以通过联合应用他汀类药物的方式干扰PCa 的自噬过程，迫使自噬无法消除PCa 所受的细胞损伤，打破自噬维持的内环境平衡，引发PCa细胞死亡，这或许是提高抗癌治疗效果的合理治疗策略。

3 铁死亡

铁死亡是一种不同于凋亡、坏死、焦亡和自噬的程序性细胞死亡形式，其特征是铁过载、脂质活性氧积累和脂质过氧化。研究表明，他汀类药物主要通过MVA 途径与铁死亡的两条通路调节密切相关：①谷胱甘肽/谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）轴；②铁死亡抑制蛋白1/辅酶Q10/NAD（P）H轴[18]。MVA 途径产生的IPP 不仅是辅酶Q10 的前体，还正向调控Sec-tRNA 将丝氨酸添加至硒蛋白中，在GPX4 成熟过程中起着关键调控作用，因此MVA 通路抑制导致的IPP 耗竭很可能会引发PCa 细胞铁死亡的启动。另一方面，PCa 的神经内分泌转化与GPX4增加依赖性相关，神经内分泌PCa 是PCa 中的高危类型，恶性度高，生存期短，更深入地阐明这方面的具体作用机制，对临床使用他汀类药物诱导神经内分泌PCa 铁死亡，开发更有针对性的治疗方案具有重要意义[19]。

目前他汀类药物诱导PCa 铁死亡的相关研究仍然较少，其对不同亚型的PCa 疗效及作用的具体机制还需要更多基础与临床试验来证实。并且诱导铁死亡的过程有概率引起机体他汀相关肌肉症状的不良反应，临床上使用他汀类药物进行铁死亡诱导时需要对安全性进行重新评定，以确保患者治疗依从性，保证治疗效果的稳定性[20]。

4 细胞周期

细胞周期受各类细胞周期调控因子的精准控制，这些相关基因在进化过程中高度保守，确保细胞周期转换的顺利进行。研究发现，他汀类药物处理后PCa细胞的RhoA、polo 样激酶1、细胞周期蛋白依赖性激酶2、c-Jun 蛋白和细胞周期蛋白25C 表达下降，PCa呈现G1期阻滞，并且在处理后期出现了PCa 细胞凋亡现象[21]。Nakayama 等[22]研究证明，联合使用达罗他胺和辛伐他汀能通过抑制雄激素信号通路和细胞周期调控因子，显著抑制转移性去势抵抗性PCa 细胞的周期转换和增殖。说明他汀类药物对PCa 细胞周期的抑制可能是通过抑制RhoA 的激活，进而抑制下游基因如c-Jun 蛋白和细胞周期相关基因的表达实现，并且存在联合用药协同作用增强效果的可能。

此外，由于细胞周期不同阶段对放射治疗的敏感性不同，特别是G1期、G2期对放射治疗最为敏感，他汀类对PCa 细胞周期转换的抑制产生了放射增敏效应[23]。有回顾性研究发现，在放疗前或放化疗期间服用他汀类药物的PCa 患者在放疗后的局部控制率、病理完全缓解率和无进展生存期方面均有显著改善并且使用疏水性他汀类药物比亲水性他汀类药物具有更好的效果[24]。证明他汀类药物可能是临床放疗抵抗PCa 增敏的潜在放疗辅助药物。

综上，放射增敏效应是他汀类药物PCa 周期抑制在临床治疗中的一种表观体现，本质上仍是PCa 细胞周期阻滞引起的，因此探索其背后的机制不仅能为明确治疗介入时间、剂量等方案制订获得治疗效果最大化提高理论支持，同时可能成为改善去势抵抗性PCa的临床治疗效果的重要方向。

5 肿瘤微环境

肿瘤微环境是指肿瘤中存在的非癌性细胞和成分。肿瘤特征的获得和维持，如维持增殖信号、血管生成、肿瘤侵袭和转移、促肿瘤炎症的诱导及免疫逃避，都在不同程度上依赖于肿瘤微环境的贡献[25]。

5.1 缺氧微环境

肿瘤中的缺氧微环境是由癌细胞的生长及异常的血管生成和氧气供应不匹配引起的，缺氧诱导的信号激活血管内皮细胞，上调血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的转录，VEGF 具有VEGFA 和VEGFC 两种异构体，是最有效的促血管生成因子之一[26]。Zahedipour 等[27]在PCa 小鼠模型研究中证明了瑞舒伐他汀以剂量依赖性和非脂质依赖性的方式，通过抑制VEGF 发挥抑制血管生成的作用。类似的机制也体现在辛伐他汀和三氧化二砷联用的情况，PCa 细胞中VEGF 和OPN 基因的表达被下调，增殖和血管生成受到抑制，PCa 细胞呈现生长迟缓甚至凋亡现象[28]。

微血管重塑、血管生成在PCa 增殖和生长过程中起到重要的调控作用，通过影响细胞VEGF 的信号传递，可以限制血管生成、PCa 细胞增殖并减小肿瘤，降低PCa 风险，但是其有效作用浓度水平仍需大量前瞻性临床试验进行评估和测定，以确保临床用药安全性。

5.2 免疫微环境

作为成熟B 细胞和浆细胞中κB 轻链表达的调节因子，NF-κB 在免疫微环境中有着重要作用[29]。去势抵抗性PCa 细胞中NF-κB 持续高表达，通过调控细胞周期调控因子cyclin D1、cyclin E 和抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL，诱导雄激素受体的转录活性和表达，参与PCa 的存活、肿瘤侵袭、转移、去势抵抗和化疗耐药在内的许多过程[30]。辛伐他汀可以通过控制NF-κB/LIN28B/let-7miRNA 信号传导途径抑制多种去势抵抗性PCa 细胞的生长，为去势抵抗性PCa 的治疗提供一种新途径[31]。阿托伐他汀联合阿司匹林可以抑制Akt、转录激活因子3 和NF-κB 的表达来影响PCa 进展，而且两者联用对PCa 细胞生长和凋亡的抑制效果更强[32]。相比于其他免疫治疗剂的昂贵，兼顾廉价性的他汀类药物更能降低PCa 患者的临床治疗负担，或许更能为大众所接受，成为“冷肿瘤” PCa 的免疫治疗新策略。

5.3 细胞外基质

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）家族是20 多种具有共同功能结构域的锌离子依赖性酶[33]。其主要负责MMP 之间的相互激活及降解、重塑细胞外基质。Larsson 等[34]发现AR/MMP9/VEGF 信号轴的激活，会导致MMP9 通过裂解细胞膜已结合的VEGF 来调高VEGF 的生物利用度，使肿瘤血管生成增加，抑制剂处理之后，PCa 的侵袭性和生长受到了抑制。Zhu 等[16]和王叶萍等[35]认为，阿托伐他汀可以通过降低PCa 细胞中MMP2、9、14 的表达及上皮-间质转化，从而抑制PCa 细胞的增殖、迁移和侵袭。

由此可见，细胞外基质的降解对PCa 进展、转移至关重要，PCa 细胞通过显著增加MMP 表达，破坏细胞外基质的完整性，促进肿瘤细胞的侵袭和转移，他汀类药物能在一定程度上抑制以上过程，削弱PCa 的侵袭性，降低PCa 的风险程度，在高危PCa 的治疗中有较好的应用前景。

6 小结与展望

作为一类降脂药物，他汀类药物的研发最初是为了治疗心血管疾病。随着抗肿瘤特性的发现，他汀类药物受到了广泛的研究和关注。其通过影响胆固醇代谢、细胞信号传导和肿瘤微环境等途径，在PCa 治疗中展现出了潜在的疗效。大量的临床前和临床证据表明，他汀类药物在联合用药治疗PCa 时，具有逆转肿瘤耐药性、协同抗肿瘤疗效及减轻治疗副作用等能力。但他汀类药物在治疗PCa 的临床应用仍处于起步阶段，需要更多的研究来评估他汀类药物在不同阶段、不同亚型PCa 中的疗效，并解决潜在的副作用和安全性问题，以确定最佳的他汀类药物使用策略和剂量。总体而言，尽管目前将他汀类药物纳入PCa 治疗仍面临挑战，但他汀类药物作为一种潜在的辅助治疗选择，为PCa 患者带来了希望。本文论述尚不全面，他汀类药物抗PCa 作用机制仍需进一步研究和临床试验，充分探索和转化他汀类药物个性化治疗中的潜力，以期为PCa 患者提供更好的治疗策略。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。