以生殖器糜烂溃疡为首发症状的大疱性类天疱疮一例并文献复习

董非凡 刘永霞 田洪青

1山东第一医科大学附属皮肤病医院,山东济南,250022;2山东省皮肤病性病防治研究所,山东济南,250022

大疱性类天疱疮表现为在外观正常皮肤或红斑的基础上出现紧张性水疱、大疱,疱壁厚,尼氏征阴性。以躯干及四肢的屈侧多见,黏膜受累较为少见。如果累及黏膜,以口腔多见,生殖器、咽部、眼等部位少见,主要表现为黏膜部位水疱、糜烂等。现报道1例以生殖器糜烂溃疡为首发症状的大疱性类天疱疮并复习相关文献。

1 临床资料

患者,男,60岁。因“阴茎、龟头及冠状沟糜烂、溃疡4个月”就诊。患者4个月前无明显诱因于阴茎、龟头及冠状沟出现糜烂,部分糜烂可自行消退,个别糜烂变成溃疡,溃疡大多可自行愈合,愈合后遗留红斑,无痛痒等不适,但皮损反复发作。2周前就诊于我院,龟头、冠状沟糜烂面分别行单纯疱疹病毒(HSV)-1、HSV-2、梅毒螺旋体qPCR检测,均为阴性。TPPA、TRUST等梅毒血清学检测阴性。给予硼酸溶液湿敷、丙酸氟替卡松乳膏及夫西地酸乳膏治疗,效果差。患者复诊时追问病史,1个月前胸部曾出现一个水疱,3周后自行愈合,1周前胸部再次出现一个水疱。患者10年前曾因服用扑热息痛导致生殖器部位的药疹。糖尿病病史8年,发病后一直服用二甲双胍、本格列酮治疗,病情稳定。6年前因结肠癌行手术治疗,未复发。高血压病史5年,发病后一直口服厄贝沙坦片。除上述药物外,本次发病前未服用其他新的药物。个人史及家族史无特殊。皮肤科查体:龟头见一0.5 cm×1 cm大小椭圆形溃疡,基底干净,无明显分泌物及出血(图1a)。冠状沟见一糜烂面及周围红斑,未见明显渗出。胸部一个米粒大小的水疱,尼氏征阴性(图1b)。

图1 1a:龟头溃疡,未见明显分泌物及出血;1b:胸部水疱

实验室检查:血常规、肝肾功、血沉、C反应蛋白及免疫球蛋白均未见明显异常。胸部水疱组织病理示:表皮下陈旧性水疱,真皮浅层淋巴细胞、嗜酸性粒细胞浸润(图2)。直接免疫荧光(DIF):基底膜C3阳性线状沉积,IgG、IgM、IgA阴性(图3);水疱处荧光于表皮和真皮侧均有沉积。外周血抗BP180、BP230、Ⅶ型胶原抗体均阴性。

诊断:大疱性类天疱疮。

治疗:口服醋酸泼尼松片每次30 mg,每天1次;雷公藤片每次24 μg,每日3次;烟酰胺片每次500 mg,每日3次,治疗半月后胸部水疱、龟头糜烂愈合,2.5个月后龟头溃疡完全愈合。醋酸泼尼松片逐渐减量,服药半年后完全停药。随访2年未复发。

2 讨论

大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid, BP)为常见的表皮下自身免疫性疱病,多见于70岁以上老年人,靶抗原主要为定位于基底膜的BP180(又称XVII型胶原、COL 17)和BP230。以躯干及四肢屈侧更为常见,约10%～30%的患者出现黏膜病变,口腔黏膜最常受累[1]。BP偶尔累及其他黏膜部位,例如喉、生殖器和肛门。还可能出现甲改变。局部型大疱性类天疱疮也有发生,约占疾病的30%,最常受累的是下肢、肛门、生殖器、造口周围皮肤或发生偶然性/医源性创伤部位,局部BP可能进展为广泛受累。超过90%的病例直接免疫荧光(direct immunofluorescence, DIF) 可见基底膜带IgG和/或C3线状沉积,少数病例可出现IgM、IgA和/或IgE线状沉积。很少同时出现IgM和C3线状沉积。ELISA检测示血清中抗BP180和抗BP230抗体阳性。

BP180是一种跨膜结构蛋白,介导基底角质形成细胞与基底膜带的黏附。它由三条α1链组成,其中第16个NC结构域(NC16A)的细胞外延伸是BP患者的免疫优势区即BP中主要的抗体结合位点,80%～90%的BP患者血清含有抗NC16A IgG[2,3],因此BP治疗停止后抗BP180 NC16A IgG的滴度是复发风险的预测因子[4]。BP中也有针对BP180其他表位的抗体产生,且可能具有临床意义。例如,针对BP180的C末端表位的抗体与发生黏膜疾病相关[5]。BP230是胞质内蛋白,存在于基底角质形成细胞中,促进半桥粒与角蛋白中间丝的结合[6],与维持细胞骨架功能和真皮表皮转变的信号传导更相关[7]。1996年由Zillikens等首次描述了抗p200类天疱疮[8],主要累及躯干及四肢表现为紧张性水疱或大疱,也可表现为类似荨麻疹斑块,还可累及掌跖、头皮和口腔或生殖器黏膜[9]。其特征在于自身抗体靶向定位在基底膜下透明层内的200 kDa蛋白。间接免疫荧光(indirect immunofluorescence, IIF)检查示基底膜带抗体沉积于真皮侧。之后的研究表明,90%的抗p200类天疱疮患者的血清检测出层粘连蛋白γ1,其C端被鉴定为免疫优势区域,并用于免疫印迹和ELISA诊断[10]。本例患者只检测了BP180、BP230、VII胶原抗体,均为阴性,可能存在其他抗原的抗体。

2008年Mirza等首次报道一例局限于龟头的儿童BP患者,患儿因包茎和尿痛行包皮环切术,术后数周龟头出现水疱,DIF示基底膜IgG、C3线状沉积,局部外用糖皮质激素药膏后缓解[11]。2014年Vzquez等报道了一例以阴囊大片红斑、糜烂及水疱为表现的老年BP患者,患者既往有小儿麻痹症、缺血性脑卒中及2型糖尿病病史,DIF示基底膜IgG、C3线状沉积,外用强效糖皮质激素药膏仅8周就得到完全临床缓解[12]。2018年Mounsey等报道了一例以阴囊瘙痒、红斑为表现的老年BP患者,患者有痛风及高血压病史,本次发病前曾因咯血行支气管镜及活检术,DIF示基底膜IgG、C3线状沉积,外周血抗BP 180和BP 230抗体均阴性,口服糖皮质激素、吗替麦考酚酯、强力霉素,后皮疹完全缓解[13]。据Kridin等回顾性分析4例生殖器受累的男性患者均表现为龟头糜烂[1]。

BP和MMP都可累及皮肤和黏膜,前者的典型临床表现是皮肤出现紧张大疱,后者主要是黏膜受累导致黏膜的炎症及糜烂。MMP主要见于儿童,累及口腔、眼睛、生殖器、鼻咽、食管和喉部等黏膜,较少累及皮肤,表现为黏膜部位的水疱和糜烂,约80%～90%的患者存在口腔病变[14],约15%患者存在生殖器黏膜病变[15],该病无自限性,愈后易形成瘢痕,因此又被称为瘢痕性类天疱疮[16]。目前已知的MMP相关自身抗原,包括BP180、BP230、层黏连蛋白332(又称层黏连蛋白5)、整合素α6β4、层黏连蛋白6、VII型胶原等[17,15]。70%～100%的患者DIF可见基底膜带IgG、IgA和/或C3线状沉积。极少数患者会出现基底膜带IgE线状沉积。儿童MMP有两个发病高峰期,一个在婴儿期,好发于掌跖部位或头部;另一个在儿童期,好发于女性外阴,典型表现为反复发作的外阴糜烂,后期形成瘢痕;如果发生于阴茎,可导致包皮、龟头粘连。目前MMP的治疗有一定困难,儿童MMP的预后也因疾病的发病部位而异。少数病例报道显示局部使用糖皮质激素或口服氨苯砜能取得良好的效果。对于轻度MPP可以局部使用强效局部类固醇、他克莫司。重度MMP需要使用糖皮质激素、氨苯砜或硫唑嘌呤等免疫抑制剂进行全身治疗,或使用其中两种或三种药物进行联合治疗[14]。环磷酰胺对于眼部MMP的治疗效果最好,然而长期在儿童中应用会导致其与生长迟缓、癌症和不孕症等。对于重度和难治性患者还可以应用CD-20单克隆抗体(利妥昔单抗)、肿瘤坏死因子(TNFα)拮抗剂(依那西普)或静脉注射免疫球蛋白[16]。在出现严重疤痕、变形或器官功能受损的情况下,可能需要进行手术干预[18]。

生殖器部位BP因其临床表现,易误诊为固定型药疹、生殖器单纯疱疹及其他自身免疫性疱病、梅毒[13]。该患者DIF显示基底膜C3阳性线状沉积,应该与获得性大疱性表皮松解症(EBA)鉴别,水疱处荧光于表皮和真皮侧均有沉积,也不能排除BP和EBA合并的可能。外周血抗Ⅶ型胶原抗体阴性,结合临床表现,排除EBA。

BP的一线治疗为局部或系统应用糖皮质激素,其中推荐口服泼尼松0.5～0.75 mg/kg·d,病情控制后逐渐减量。有时联合应用烟酰胺、四环素、雷公藤、沙利度胺、氨苯砜等药物。烟酰胺联合米诺环素或四环素可作为治疗替代方案。口服糖皮质激素联合其他免疫抑制剂(如甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、环孢素和硫唑嘌呤)治疗,能够减少长期应用糖皮质激素的不良反应或加快疾病改善。对于标准治疗无效,出现全身应用糖皮质激素的并发症或采用联合用药仍不能将泼尼松减量的患者,可应用利妥昔单抗[19]、奥马珠单抗[20]、度普利尤单抗[21,22]或静脉注射免疫球蛋白。