口服降糖药物对糖尿病患者骨代谢影响的研究进展

何小龙，胡鑫鑫

1 甘肃中医药大学第一临床医学院，兰州 730000；2 甘肃省人民医院心血管外科；3 兰州大学第一临床医学院；4 甘肃省人民医院内分泌科

骨质疏松是一种以骨量低、骨组织微结构损坏导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病，其最严重的后果是骨质疏松性骨折。随着我国人口老龄化加剧，骨质疏松的发病率不断上升，已成为严重影响老年人群健康的慢病之一。研究表明，2 型糖尿病（T2DM）患者骨质疏松及骨折风险增加，然而T2DM 增加骨骼脆性的机制尚不清楚。目前骨质疏松的临床诊断和评估主要基于骨密度测量，但由于T2DM 主要引起骨微结构破坏、骨脆性增加，而不是以骨量减少为表现，因此在T2DM 患者中，即使骨密度正常或升高，仍存在骨质疏松及脆性骨折的风险。此外，老年人跌倒风险增加、晚期糖基化终产物积累、低骨转化状态、肥胖和胰岛素抵抗等进一步影响了骨代谢。除了糖尿病本身，糖尿病治疗药物也会不同程度地影响骨代谢。近年来，大量降糖药物通过不同生物学途径治疗糖尿病，然而这些药物可能对骨代谢产生影响。现将双胍类、二肽基转移酶4（DPP-4）抑制剂、噻唑烷二酮类（TDZ）、钠—葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、磺酰脲类、胰高血糖素样肽1 受体激动剂（GLP-1RA）等口服降糖药对2型糖尿病患者骨代谢的影响研究进展综述如下。

1 双胍类降糖药物对T2DM患者骨代谢的影响

二甲双胍是双胍类降糖药物的典型代表，已广泛用于治疗T2DM。研究表明，二甲双胍可通过激活AMPK信号通路诱导成骨细胞分化从而促进骨形成，在成骨过程中发挥有益作用［1］。动物实验表明，给予T2DM 大鼠二甲双胍治疗20 周可显著减轻其骨质减少，改善骨微结构，并促进干细胞的成骨分化［2］。一些临床研究也证实了双胍类降糖药物对骨代谢的影响。SUN 等［3］报道，与未接受二甲双胍治疗的T2DM 患者相比，接受二甲双胍治疗后T2DM患者腰椎、股骨颈、全髋关节骨密度增高，骨质疏松症发生率降低，并且该关联与性别、年龄、BMI 等因素无关。BROGES 等［4］报道，对T2DM 患者分别采用二甲双胍单药治疗、罗格列酮联合二甲双胍治疗，观察两组长期（80 周）用药对骨密度的影响，结果显示二甲双胍组骨密度增加，而罗格列酮联合二甲双胍组骨密度降低。目前多数研究表明，二甲双胍对糖尿病患者骨代谢具有积极作用，在临床应用中不会额外增加骨折风险。

2 DPP-4抑制剂对T2DM患者骨代谢的影响

DPP-4 抑制剂是一种广泛用于临床治疗的新型抗糖尿病药物，其治疗骨质疏松症的潜在作用也备受关注。DPP-4 抑制剂可提高内源性胰高血糖素样肽1（GLP-1）水平，而GLP-1 能够诱导成骨细胞分化并抑制破骨细胞活性［5-6］。西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀等多种DPP-4 抑制剂目前已被批准用于糖尿病的治疗，然而其对骨代谢（包括骨密度、骨质以及骨折发生风险）的影响在以往研究中并不一致。一些临床前研究表明，DPP-4 抑制剂可能通过改善骨密度和骨质来有效治疗骨质疏松症及降低骨折风险。NIRWAN 等［7］报道，高脂饮食诱导的糖尿病大鼠小梁和皮质骨微结构受损、骨密度降低，经利格列汀联合二甲双胍治疗后，上述损伤显著逆转，骨形成生物标志物BMP-2、ALP、骨钙素水平升高，而二甲双胍单药治疗的糖尿病大鼠没有任何改善。一项横断面研究表明，接受DPP-4 抑制剂治疗的T2DM 患者血清25 羟维生素D3［25-（OH）D3］水平升高，而维生素D可以调节血液中钙和磷酸盐浓度，从而促进骨骼生长和重塑［8］。基于738 例T2DM 患者的队列研究表明，西格列汀与T2DM 骨折风险无关［9］；而另一项研究发现，曲格列汀增加了T2DM 骨折风险［10］。这表明DPP-4 抑制剂对T2DM 骨折风险的影响可能与药物种类有关。一项纳入了75 项随机对照试验的网状荟萃分析表明，不同的DPP-4 抑制剂在降低T2DM 骨折发生风险方面的作用不完全相同，与安慰剂相比，阿格列汀所致骨折风险降低；与利格列汀、沙格列汀相比，阿格列汀所致骨折风险更低；但与西格列汀和磺脲类相比，沙格列汀所致骨折风险升高［11］。然而一项样本量更大、纳入研究更多的荟萃分析中，对药物种类（西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀和维格列汀）和随访持续时间（＜52 周、52～104 周、105～156 周、＞156 周）进行亚组分析后，认为DPP-4抑制剂并不增加骨折风险［12］。

3 TDZ对T2DM患者骨代谢的影响

TDZ 是具有胰岛素增敏特性的口服降糖药，能激活过氧化物酶体增殖激活受体（PPARγ），该受体可直接调节葡萄糖稳态和脂肪生成通路相关基因，其中PPARγ2 亚型在骨髓间充质干细胞向成骨细胞和脂肪细胞分化过程中发挥重要作用［13］。临床上常见的TDZ 包括罗格列酮、吡格列酮等。临床研究表明，TDZ 可导致T2DM 骨质流失并增加骨折风险。一项大型随机对照试验结果显示，接受TZD 治疗的糖尿病女性，肢体远端骨折风险增加1.5～2.0 倍；女性和男性使用TZD 均会增加中轴骨骼骨折的风险［14］。HIDAYAT 等［15］对糖尿病患者应用降糖药物的骨折风险进行分析，显示吡格列酮和罗格列酮均与骨折风险呈正相关。LIM 等［16］对170 例T2DM 患者进行为期52周的随机双盲试验，分别给予罗格列酮0.5 mg/d 或安慰剂治疗，结果显示两组股骨颈、全髋部BMD 比较差异无统计学意义。SCHWARTZ等［17］研究发现，给予糖尿病患者吡格列酮或罗格列酮会增加女性患者非脊柱骨折风险，但与男性患者无关；当女性患者停药后，其骨折风险降低。以上研究表明，性别、年龄与骨密度下降有很强的相关性，骨骼对TDZ 的反应可能由激素和代谢状态决定。TDZ 使骨质流失和骨折风险增加，在应用TDZ 治疗时可与其他抗糖尿病药物或抗骨质疏松药物联合使用，以最大限度地减少药物对骨骼的负面影响。

4 SGLT2抑制剂对T2DM患者骨代谢的影响

近年来，一种新型的口服降糖药SGLT2 抑制剂在国内上市，包括恩格列净、达格列净和卡格列净。这些药物通过抑制SGLT2，促进肾脏对葡萄糖的排泄，达到降血糖的目的。然而对于SGLT2 抑制剂是否影响T2DM 骨折风险仍然存在争议。丹麦一项全国性队列研究比较了在T2DM 患者中使用SGLT2 抑制剂与GLP-1受体激动剂后发生骨质疏松性骨折风险，结果表明，与GLP-1 受体激动剂相比，SGLT2 抑制剂对骨折风险没有影响［18］。SONG 等［19］比较了3 种不同的SGLT2 抑制剂卡格列净、恩格列净和达格列净对T2DM 小鼠骨代谢的影响，结果显示，卡格列净可增加T2DM 小鼠的骨密度并改善骨微结构，而恩格列净和达格列净却无此作用。进一步研究表明，卡格列净这一有益作用是通过激活AMPK/RUNX2信号通路、促进成骨细胞分化来实现的。骨转换标志物包括骨吸收标志物CTX、TRAP5b 等和骨形成标志物PINP、ALP 等，在临床上主要用于评估骨代谢状态和骨质量。研究显示，T2DM 患者服用卡格列净后可导致Ⅰ型胶原C-末端肽（CTX）水平升高，使得全髋关节骨密度加速丧失［20］。然而最新的一项荟萃分析结果表明，SGLT2 抑制剂的使用与骨密度及骨折风险升高之间没有显著相关性，对骨转换标志物CTX、PINP、PTH、钙和磷酸盐等也没有显著影响［21］。这种差异表明临床医生应考虑单个药物背景下对骨脆性的潜在影响，而不是作为一种药物类别。

5 磺酰脲类降糖药物对T2DM患者骨代谢的影响

磺酰脲类是应用最早、品种最多、临床应用最广泛的口服降糖药。临床前研究表明，在卵巢切除大鼠中，磺酰脲类可改善由雌激素缺乏引起的骨量减少及骨密度降低［22］。同样，另一项研究表明，磺酰脲类可通过PI3K/AKT 信号通路激活内皮一氧化氮合酶（eNOS），促进大鼠成骨细胞分化［23］。然而，关于磺酰脲类药物对骨代谢影响的临床研究结果并不一致。CHEN 等［24］报道，糖尿病患者给予格列美脲联合重组人胰岛素注射液治疗后，骨吸收标志物抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP-5b）水平显著降低，骨质疏松发病率降低。另外一项前瞻性、多中心、开放试验在264 例糖尿病患者中比较了不同降糖药对骨代谢的影响，结果表明，与TDZ、DPP-4 抑制剂及SGLT2相比，噻唑烷二酮治疗与股骨颈和全髋关节的骨质流失显著有关［25］。韩国一项队列研究表明，使用格列本脲可增加T2DM 骨质疏松发生的风险［26］。基础研究表明，磺酰脲类对骨代谢并无消极作用，然而仍缺乏大型的临床研究来证明磺酰脲类药物能否降低糖尿病患者骨质疏松性骨折风险。

6 GLP-1受体激动剂对T2DM患者骨代谢的影响

GLP-1 是一种主要由肠道L 细胞产生的激素，GLP-1 受体激动剂可促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，并能延缓胃排空，从而达到降低血糖的目的。目前，临床上常见的GLP-1 受体激动剂包括利拉鲁肽、度拉糖肽等。研究显示，利拉鲁肽与GLP-1 受体结合后，激活PI3K/AKT 和cAMP/PKA信号通路，作用于成骨细胞，促进成骨细胞分化和骨形成［27］。此外，利拉鲁肽可在细胞水平上抑制骨吸收和破骨细胞分化，这种抑制作用是通过MAPK 和NF-κB信号通路介导的。利拉鲁肽在抑制破骨细胞分化的过程中增加了GLP-1 受体的表达，在RAW264.7细胞中，敲低GLP-1受体表达可逆转利拉鲁肽对MAPK 和NF-κB 信号通路的抑制作用［28］。WEN等［29］对链脲菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠和（或）双侧卵巢切除术（OVX）后大鼠给予利拉鲁肽治疗8周，结果显示，利拉鲁肽显著降低了OVX和STZ+OVX 大鼠血清CTX-1水平和破骨细胞数量，抑制了股骨骨密度的减少和骨微结构的破坏，缓解了STZ+OVX 诱导的大鼠骨质退化和骨质流失。一项随机、双盲、多中心临床研究利拉鲁肽和格列美脲单药治疗T2DM 的疗效，发现在52 周和104 周接受骨密度检查时，患者的骨密度与基线水平并无差异，说明利拉鲁肽单药治疗对骨密度无影响［30］。然而一项包含了54项随机对照试验的网状荟萃分析表明，与其他抗糖尿病药物或安慰剂相比，GLP-1 受体激动剂与T2DM 骨折风险降低有关，其中艾塞那肽是降低骨折风险的最佳选择［31］。另一项纳入38 项研究的荟萃分析对药物种类和治疗时间进行了亚组分析，结果显示，利拉鲁肽与利西拉肽治疗与骨折风险降低显著相关，然而其他GLP-1 受体激动剂并未显示出优于安慰剂或其他抗糖尿病药物的效果；并且这些有益效果取决于治疗的持续时间，当治疗超过52周时即可显著降低T2DM 患者骨折风险［32］。因此认为，GLP-1 受体激动剂对骨代谢有潜在的有益作用。

降糖药物对糖尿病患者骨代谢具有不同的影响，其中二甲双胍显现出积极的作用；DPP-4 抑制剂、SGLT2 抑制剂、GLP1 受体激动剂对骨折发生风险的影响与药物种类有关，应考虑单个药物背景下对骨脆性的潜在影响；噻唑烷二酮类使骨质流失并导致骨折风险增加，与其他降糖药物或抗骨质疏松药物联合可减少其对骨骼的负面影响；关于磺酰脲类药物对骨骼影响的大型临床研究目前仍缺乏，尚需更多的数据支持。因此，临床医生在糖尿病患者用药过程中不仅要考虑药物的降糖效果，还要考虑药物对骨折发生风险的影响，防止严重不良事件的发生。