含巴西人参中药复方颗粒剂制备工艺优化

刘志青，李 斌，颜冬梅，唐琍萍，王 飞，黄璐琦，徐玲霞

（江西中医药大学院士工作站，江西 南昌 330004）

巴西人参是苋科珐菲亚属草本植物巴西人参Pfaffia glomerata（Spreng） Pedersen 的干燥根，广泛用于治疗慢性疲劳综合症、免疫失调、血液循环、炎症、哮喘、高血糖、高血压等多种疾病，具有很高的保健、药用价值［1-3］，课题组前期以其为主药，在辨证组方的基础上结合具有抗疲劳、调节免疫作用的药食两用中药枸杞、桑椹、白扁豆花、玳玳花，组成含巴西人参中药复方，方中各药均显示抗疲劳、调节免疫力活性，可为相关临床研究及开发应用提供理论依据［4-9］。

中药复方常用剂型是颗粒剂，无需煎煮，可直接冲服，具有体积小、起效快、安全卫生、易保存、易于调制、适合工业化生产的特点，更适合现代中医药发展［10-12］。因此，本实验将巴西人参中药复方开发成颗粒剂，并对其制备工艺进行优化。

1 材料

巴西人参购自巴西药材市场，经安徽中医药大学彭华胜教授鉴定为正品； 枸杞、桑椹、白扁豆花、玳玳花均购自江西敦寿堂国药有限公司，经江西中医药大学付小梅教授鉴定为正品。LGJ-10 真空冷冻干燥机（北京松源华兴科技发展有限公司）； D1524R 高速冷冻型微量台式离心机（大龙兴创仪器股份公司）； FA2004 电子天平（万分之一，上海舜宇恒平科学仪器有限公司）； 水分测定仪［梅特勒-托利多仪器（上海） 有限公司］； 标准药典筛全套（东莞超凡筛网有限公司）； GTB 粉体流动性测定仪（上海万象仪器有限公司）； LDZM-80KCS 立式蒸汽灭菌器（上海申安医疗器械厂）。可溶性淀粉、乳糖均为食品级（河南万邦化工科技有限公司）； 环糊精、乙醇均为食品级（华兴生物化工有限责任公司）； 水为纯净水（杭州娃哈哈集团有限公司）。

2 方法与结果

2.1 颗粒剂制备2.1.1 冻干粉制备 称取组方药材适量，提取，提取液在真空冷冻干燥机中冻干，粉碎，即得。

2.1.2 湿法制粒 按配方用量精密称取“2.1.1” 项下冻干粉适量，与赋形剂充分混合，加入润湿剂制软材（手握成团，轻按即散），12 目筛网制粒，干燥，冷却整粒，分级，包装。

2.2 评价指标确定

2.2.1 感官评分 按照2020 年版《中国药典》［13］附录项下颗粒剂内容，由10 名食品专业人员进行感官评分，具体见表1。

表1 含巴西人参中药复方颗粒剂感官评分

2.2.2 AHP 法确定权重系数 依据成型率、粒度、溶化率、休止角、吸湿率、感官评价等指标占比及AHP 法则［14］，建立各指标顺序为吸湿率＝溶化率＞成型率＝休止角＝粒度＞感官评价，构建成对比较优先矩阵，见表2。由此可知，CR＝0.002 20＜0.1，表明矩阵具有一致性； CI ＝0.002 77，表明权重系数合理有效。

表2 各指标成对比较优先矩阵

2.2.3 熵权法确定权重系数 将第i个实验的j个评价指标采用离差标准化方法进行处理，建立矩阵Xij，计算信息熵Hi及客观权重系数Wi［15］，公式为，其中Pij为第i个实验的j个评价指标概率。结果，成型率、粒度、溶化率、休止角、吸湿率、感官评价Wi分别为0.163 0、0.188 4、0.149 7、0.163 6、0.172 3、0.163 1。

2.2.4 综合权重确定 结合“2.2.2” “2.2.3” 项下结果，计算综合权重系数Zi，公式为，再计算综合评分［15-16］，公式为综合评分＝［（溶化率/溶化率最大值）×0.234＋（吸湿率最小值/吸湿率） ×0.270＋（成型率/成型率最大值） ×0.134 ＋ （休止角最小值/休止角） ×0.134 ＋（粒度最小值/粒度） ×0.155＋（感官评价/感官评价最大值） ×0.074］ ×100。

2.3 制备工艺优化

2.3.1 单因素试验

2.3.1.1 赋形剂种类及用量 称取“2.1.1” 项下冻干粉50 g，分别与不同赋形剂混匀，80%乙醇润湿，制软材，湿法制粒，干燥，计算综合评分，结果见图1。由此可知，可溶性淀粉与环糊精按一定比例混合作为赋形剂时综合评分较高。

图1 赋形剂种类及用量对综合评分的影响（±s，n＝6）

2.3.1.2 润湿剂种类及用量 称取“2.1.1” 项下冻干粉50 g，加入50 g 赋形剂［可溶性淀粉＋环糊精（1 ∶3） ］混合均匀，加入不同体积分数、用量乙醇制软材，湿法制粒，干燥，计算综合评分，结果见图2。由此可知，80% ～90%乙醇作为润湿剂、用量为10～20 mL 时综合评分较高。

图2 润湿剂种类、用量对综合评分的影响（±s，n＝6）

2.3.2 Box-Behnken 响应面法 在单因素试验基础上，确定冻干粉用量为50 g，赋形剂为可溶性淀粉＋环糊精（1 ∶3），以赋形剂用量（A）、乙醇体积分数（B）、乙醇用量（C） 为影响因素，综合评分（Y） 为评价指标，结果见表3。

采用Design-Expert 8.0.6 软件对表3 数据进行分析，得二元多项式回归方程为Y＝98.04＋2.56A＋9.74B＋8.34C-0.71AB＋1.34AC-0.036BC-23.34A2-17.76B2-16.99C2，方差分析见表4。由此可知，模型P＜0.01，具有高度显著性；因素B、C、A2、B2、C2具有显著性影响（P＜0.01）。

表4 方差分析结果

响应面分析见图3。最终确定，最优工艺为赋形剂用量51.43 g，89.11% 乙醇用量16.24 mL，综合评分为99.93分，考虑到实际操作，将其调整为赋形剂用量50 g，89%乙醇用量16 mL。另外，冻干粉、可溶性淀粉、环糊精用量比例为50 ∶12.5 ∶37.5。

图3 各因素响应面图

2.3.3 颗粒剂干燥方式优化 按“2.3.2” 项下优化工艺平行制备12 批样品，置于电热鼓风干燥箱中干燥，分别考察干燥温度40、60、80、100 ℃及干燥时间0.5、1、2 h 对成型率、含水量的影响，结果见图4。由此可知，湿颗粒于60 ℃电热鼓风干燥箱中干燥1 h 时成型率较高，含水量也符合2020 年版《中国药典》 规定。

图4 不同干燥方式对成型率（A）、含水量（B） 的影响（±s，n＝6）

2.3.4 验证试验 按“2.3.2” 项下优化工艺平行制备6批样品，进行验证试验，结果见表5，可知模型预测性良好，稳定可行。再观察其颗粒大小、色泽均一度，进行粒度、含水量、溶化性检查，结果见表5 ～6，可知均符合2020 年版《中国药典》 一部颗粒剂项下要求。

表5 验证试验结果（n＝6）

表6 常规检查结果

3 讨论

多指标综合评价是优化中药复方颗粒剂制备工艺的重要方式，其中AHP 法适用于多层次指标权重分析，但判断较主观，而熵权法是一种客观赋权计算模型，故将两者进行综合加权时既能体现各指标之间的实际影响，又可使权重系数更科学合理［17-18］。本实验采用AHP-熵权混合加权法优化含巴西人参中药复方颗粒剂制备工艺，避免了单一方法的局限性，主客观并重，使所得最优工艺更具合理性、科学性、全面性及稳定性。

含巴西人参中药复方中多糖类成分多，黏性大，吸湿性强，对颗粒剂成型工艺有一定影响［10-11，14］。颗粒剂常用赋形剂为可溶性淀粉、环糊精及乳糖，其中乳糖溶化性好，但不易成型，成本高昂； 环糊精成型率高，但溶化慢； 可溶性淀粉溶化性好，但吸湿性大［11］，本实验发现，可溶性淀粉与环糊精按一定比例混合时制备的颗粒成型率高，溶化性好，吸湿性小。另外，颗粒剂常用润湿剂为乙醇，但其体积分数过高时不易成型，而过低时制粒易粘连［11］，本实验发现，89% 乙醇制备的颗粒大小适中，成型率高，粒度小。

验证试验结果显示，含巴西人参中药复方颗粒外观均匀，呈棕褐色，综合评分较高，颗粒指标符合2020 年版《中国药典》 标准，体验感较好，具有很高的商业推广价值，为后续开发相关产品奠定了基础，也为该外来药材资源的中药化和研发提供参考。但本实验尚未测定含巴西人参中药复方颗粒中有效成分含量，今后仍需进一步补充和完善。