基于心率变异性分析的中医防治冠状动脉粥样硬化性心脏病近十年研究进展

周心怡 王子涵 陆美杉 李彦丕 李琳 黄力 鹿小燕

冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称“冠心病”)作为全球致死率最高的心血管系统疾病,与恶性心血管事件发生率密切相关,其发病率与死亡率呈逐年上升趋势[1]。冠心病形成的主要病理过程为冠状动脉粥样硬化,硬化后斑块形成可使管腔逐渐狭窄、痉挛和阻塞,导致心肌缺血缺氧甚至坏死,研究证明斑块内出血是心血管事件发生的重要危险因素[2]。机体自主神经系统的交感与副交感神经共同调节心脏的起搏和传导,维持心电活动的动态稳定[3]。而交感神经系统过度激活或副交感神经张力降低会促进动脉粥样硬化、破坏心脏起搏与传导平衡[4],是冠心病形成机制之一。目前,心率变异性是最常用于检测心脏自主神经病变的指标,具有无创、操作简便等诸多优点。心率变异性的降低被证实可作为全因死亡和恶性心血管事件发生强有力的预测因素[5],常用于冠心病患者的危险分层与疗效评估。临床上治疗冠心病多使用抗血小板药、硝酸酯类药、介入手术等药物和方法,但存在一定的局限性与临床不良反应[6]。近年来,中医药在特异性治疗冠心病方面取得较好疗效,现就近十年中医药干预冠心病患者并以心率变异性为分析及评价指标的研究进行综述,以期为冠心病患者的中医研究和治疗提供参考。

1 心率变异性分析在冠心病相关研究中的广泛应用

1.1 心率变异性定义及分析方法研究

心率变异性反映心脏两次连续跳动之间的生理变化。1987年首次提出心率变异性降低可预测急性心肌梗死后的生存率和死亡率[7]。心脏监测外来刺激并对其作出快速反应以适应环境变化的能力取决于负责调节心脏活动的自主神经系统。心率变异性可总体评估自主神经功能和心脏健康[8],是研究交感和副交感神经功能的定量指标。

目前分析心率变异性主要有线性和非线性两种测量方法。线性测量法包括时域和频域测量法,测量心率波动的总体幅度。最广泛使用的是时域分析法,指南中常用参数为特定时间段内正常相邻的窦性RR间期的标准差(standard diviation of NN intervals,SDNN)。SDNN意义与记录时长相关,如超短期(<5分钟)的SDNN与呼吸成分关系密切,长期则主要反映心率变异性的低频成分[9]。此外还有特定时间段内连续5分钟相邻窦性RR间期标准差的均值(the average of the SDNN for each 50-s segment,SDNNI)、连续RR间期差值的均方根(root mean square of successive differences,RMSSD)、连续RR间期差值>50 ms心搏数的百分比(percentage of normal RR intervals withduration,PNN50)、特定时间段内连续5分钟正常RR间期平均值的标准差(standarddeviation of mean NN interals calculated over short periods,SDANN)等。目前,研究人员在探索更为稳定的指标,有神经网络的变异系数、四分位间距等。时域分析法计算较简易,意义清晰直观[10]。

频域分析法的技术要求较时域分析更复杂,很大程度上取决于测量的条件。通常采用快速傅里叶变换算法或自回归模型,后者具有更好的频谱分析率,即使记录时间很短,也能提供准确可靠的频谱分析。因此,记录短期心率变异性多采用频域分析法,且时间越短受环境等因素的影响越小,故常使用超短期时间段记录分析[11]。频域分析法将静止时的频率以0.04 Hz、0.15 Hz和0.4 Hz为界值[12],划分为超低频(ultra low,ULF)、极低频(very low-frequency,VLF)、低频(low-frequency power,LF)和高频(high-frequency power,HF)四个谱带,计算这些谱带中的功率。LF/HF的值多用来表示迷走—交感神经的相互关系与平衡性,目前的经验证据表明,LF和LF/HF均主要由迷走神经控制[13]。频域分析的优点是可以研究特定频率的震荡,能更好的反映交感与副交感神经之间的关系。

当出现心率变异性线性值极低的情况如剧烈运动、心力衰竭等,或交感与副交感神经共同激活和无意义的瞬时变化时,便可采用非线性方法,它能更好地解释人体心率变异性看似简单无序实则规律的混沌现象[14-15]。非线性方法主要有散点图法、近似熵样本熵等。有研究发现,冠心病患者心率变异性的Lorenz-RR间期散点图指标异常检出率明显高于时域指标,可为临床提供更敏感、可靠的诊断依据[15]。为显示真实的心率调节,非线性方法尚在不断完善中,如将RR 间期转化为短的3拍模式,但由于缺乏再生产性,临床应用较少。

1.2 心率变异性与冠心病潜在关联机制

生理情况下,自主神经系统的两个外围分支,交感神经和副交感神经,通过G蛋白偶联受体协同自主地调节窦房结细胞的内在活动,维持心电活动的稳定性和平衡性,该功能通常由心率变异性反映。迷走神经是副交感神经系统的主要分支,其下行纤维起源于延髓的模糊核、迷走神经背核,心脏的节后纤维支配窦房结、房室结、冠状动脉和心房肌细胞[16],对心律进行持续的调节。副交感神经的激活导致乙酰胆碱的释放,延长RR间期,减缓心率并增加心率变异性。相反,交感神经激活促进儿茶酚胺的分泌,加快心率和心输出量且降低心率变异性。

动脉粥样硬化是公认的心血管独立危险因素,也是心血管事件的中间终点[17]。从血管内皮功能障碍到急性动脉粥样硬化性血栓栓塞,慢性低度全身炎症几乎参与病程的所有阶段。炎症反射是机体抵抗感染的主要防御手段,但过度炎症可能导致组织损伤、动脉功能结构的改变[18]。动脉中的炎症反应可由体液和理化因素引发,神经系统和免疫系统双向影响其发生发展。多项研究证明,自主神经功能长期失衡可导致儿茶酚胺水平增加,刺激各类免疫细胞如中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的增殖聚集,从而诱发炎症反应,进而引起血管壁脂蛋白积聚、血管急剧收缩与重构[19],推动冠状动脉的损伤及硬化。同样,自主神经还参与炎症的反射调节,核心生理途径为胆碱能抗炎途径,其通过反射性监测炎症,抑制促炎细胞因子合成,起到快速抗炎效果。迷走神经介导的心率变异性指标与胆碱能抗炎途径降低炎症水平相关联[20]。Von Känel R等[17]观察862名冠心病患者发现,其心率变异性与全身炎症标志物C反应蛋白、白细胞介素-6和纤维蛋白原之间呈显著的负相关性,表明自主神经系统调节受损与全身炎症水平的增加有关。总体而言,迷走神经在调节和控制炎症反应中极为重要,交感神经激活占主导地位或迷走神经张力的降低可能是冠心病形成过程中的潜在机制[21]。

自主神经病变多与血管功能病变同时进行。冠脉管腔狭窄继发心肌缺血坏死后,心肌会刺激心壁的化学和机械感受器,使交感神经应激增强,降低心率变异性[22]。自主神经末梢也会出现细胞变性,同时坏死物质吸收过程中易受到炎症刺激[23],导致心脏自主神经功能紊乱,增加了恶性心血管事件发生的可能性。由此可见,炎症与自主神经病变之间常常形成恶性循环,互为因果。但作为代偿,迷走神经会诱导血管活性肠肽的分泌增加来抵消交感神经反应,使血管舒张,进而增加冠状动脉血流量[16]。

1.3 心率变异性分析在冠心病临床研究中的应用价值

近年来,心率变异性已成为包括冠心病在内的多种心血管疾病临床评估的电生理指标。多项国内外研究均表明心率变异性降低可诱发心源性猝死等不良事件,与稳定性心绞痛、心力衰竭、心房颤动的预后密切相关。

多项临床研究提示低心率变异性是冠心病血管病变与预后的独立预测因素。临床上,在确诊前仅有50%冠心病患者的影像学上发现明显血管狭窄。Kotecha D等[21]对470名未明确病史的患者进行研究,发现患有阻塞性冠状动脉疾病的病人,无论造影显示冠脉狭窄程度的多少,LF小于250 ms,超短期心率变异性值均明显减少。Goldenberg I等[24]进行的一项前瞻性研究对1 043名冠心病患者进行心肌缺血筛查,发现低心率变异性对心肌缺血的阴性预测值高达97%,且四极心率变异性参数DxDy值为2.6是检测心肌缺血的最佳界值。一项荟萃分析研究表明,与SDNN<70 ms相比,SDNN>70 ms的心肌梗死患者在未来3年内死亡率几乎增加了4倍[25]。Medenwald D等[26]对1 671名受试者平均进行长达8.8年的随访,发现高度炎症的受试者心率变异性均值较低而N端-B型钠尿肽前体水平较高,且HF是与死亡率关系最密切的心率变异性参数。另外,心率变异性被证实与冠状动脉功能学有一定的相关性,是冠脉疾病的重要检测技术,可用于冠心病的风险分层。一项纳入129例新发不稳定性心绞痛患者的研究发现,LF与患者功能性心肌缺血独立相关,且联合GS评分与临床危险因素共同建立的预测模型,能显著增加对靶血管冠状动脉功能学的评估能力[27],并减少不必要的有创血管造影检查。

不仅如此,研究还表明心率变异性也是临床上评估糖尿病相关心脏自主神经病变等微血管疾病的最有效可靠的参数之一。近年来,心脏自主神经病变在糖尿病前期人群的发生率呈指数上升,患病率在9%～39%[28]。Hadad Rakin等[29]分析633名社区居民的心率变异性发现,在糖尿病前期和2型糖尿病人群中,PNN50和RMSSD与糖化血红蛋白水平呈显著负相关。2型糖尿病相关的自主神经病变会破坏心血管的自主神经纤维,甚至诱发无痛性心肌梗死和心源性猝死[30]。由此可见,心率变异性对于早期诊断心脏相关自主神经病变,预防心血管事件的发生具有重要意义[31]。

1.4 中医层面对心率变异性指标的认识

从中医角度而言,交感神经功能主动、兴奋,亢进时表现为心率增快、烦躁、面赤、脉数等,对应中医理论体系中的“阳”及“热证”;副交感神经功能主静、抑制,张力增高时可表现为心率降低、倦怠、面色苍白、肢冷汗出、脉缓等,对应“阴”及“寒证”。自主神经的协同拮抗作用为阴阳中对立制约、交感互藏、互根互用的思想。“阴平阳秘”的动态平衡状态为中医从自主神经功能角度治疗冠心病的基本目标。有研究通过分析30例健康受试者的48小时心率变异性,发现夜间SDNN、SDNNI、PNN50、HF均高于日间,LF/HF指标相反,此研究进一步证实交感与副交感神经之间的昼夜阴阳属性[32]。

心率变异性指标在冠心病不同中医证型中也有其特异性和代表性。时域指标中PNN50为“阴”,SDNN、SDNNI为“阳”[32];频域指标中HF为“阴”,LF、LF/HF为“阳”。齐连芬等[33]对150例冠心病患者进行年龄、虚实证分组研究其心率变异性的差异,结果发现SDNN、RMSSD、LF、HF均与年龄增长均呈负相关,对LF、HF的影响强度为年龄>证候,RMSSD刚好相反,且上述指标大小表现为实证组>虚实夹杂组>虚证组。《素问·阴阳应象大论篇》第五言:“年四十,而阴气自半也,起居衰矣。”阴气衰减在此可解释为冠心病患者年老后以副交感神经功能下降更显著为特点。由此提示年龄越大,正虚不足以抗邪时,自主神经功能下降,心脏的自我调控能力受损,则心率变异性一定程度上具有提示人体正气存亡的作用。

2 心率变异性分析与炎症反应的相关中医研究

炎症反应过度与自主神经系统损伤关系密切。近年基础研究表明,部分中药及中成药能通过抑制炎症反应减轻自主神经紊乱。章晶晶等[35]发现代谢综合征大鼠左房组织的白细胞介素-6、白细胞介素-1β、成长相关蛋白-43、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3、肿瘤坏死因子α等炎性因子的蛋白表达水平和交感神经密度均明显升高,予参松养心胶囊后大鼠除基础病理指标如血糖、心率、血压等降低外,炎症因子和交感神经密度均显著降低。蒋小波等[36]对心肌梗死大耳白兔模型使用参松养心胶囊后也具有类似发现,参松组神经纤维明显减少,并且各类炎症水平和神经生长因子均呈低表达状态,以上研究均提示参松养心胶囊可能通过抑制炎症因子水平和神经生长因子信号途径降低交感神经密度,因此心率变异性升高。李赛赛等[37]则是对心肌梗死大鼠模型予高中低剂量连夏配方颗粒或美托洛尔,发现高、中剂量颗粒组HF、LF、LF/HF明显升高,心肌结构排列整齐,炎性细胞浸润程度减轻,核因子κB、白细胞介素-1β水平降低,表明连夏配方颗粒作用机制也是通过抑制炎症通路实现。

临床研究方面,一项养心定悸胶囊联合皮部针刺的研究证明其能明显升高冠心病快速型心律失常患者的RMSSD、PNN50、SDNN、SDANN,同时血清中肿瘤坏死因子α、白细胞介素-6、C反应蛋白水平均降低[38]。郑立娇等[39]纳入104例不稳定型心绞痛患者,发现增强型体外反搏配合复方丹参滴丸能降低患者血清中细胞间粘附分子-1、白细胞介素-6、超敏C反应蛋白、同型半胱氨酸、内皮抑素水平,而显著增高LF/HF、SDNN、RMSSD及肱动脉血流介导内皮依赖性血管舒张功能、非内皮依赖性血管舒张功能水平,证明增强型体外反搏联合复方丹参滴丸可改善病人心脏自主神经功能,抑制炎症反应和免疫紊乱。另一项针对缓慢性心律失常的临床研究纳入了100例患者,使用黄芪桂枝五物汤与心宝丸联合治疗后患者内源性孤啡肽及趋化因子8、巨噬细胞炎性蛋白-1β等水平降低,SDNN值高于单独用药[40]。综上基于心率变异性分析的相关研究表明,中医干预能减轻炎症刺激,辅助心脏功能恢复。

3 心率变异性分析与氧化应激的相关中医研究

随着冠心病患病时间的延长,冠状动脉呈现反复慢性缺血状态,并伴有血管内膜的持续性损伤与氧化应激状态的增强[41]。氧化应激是活性氧生成增加和/或清除减少的病理情况,指机体氧化和抗氧化作用失去平衡[42]。活性氧在多种心血管疾病的自主神经功能障碍中起着重要促成作用。中枢神经系统中的氧化应激常介导冠心病恶性心血管事件发展前交感神经张力的增加与重构现象。其主要评价指标有超氧化物歧化酶、一氧化氮、丙二醛、内皮素-1、谷胱甘肽过氧化物酶等。中医药治疗能通过加强血管抗氧化能力、抑制氧化应激反应的同时减少其对自主神经系统的损害而升高心率变异性,典型药物有冠心宁片、麝香保心丸参麦注射液、活血通络胶囊等。

黄俊杰等[43]研究发现自主神经功能紊乱会促进兔动脉粥样硬化形成,并观察到蜂王浆干预能提高兔的超氧化物歧化酶活性和一氧化氮水平,显著升高心率变异性SDNN、RMSSD等指标,表明蜂王浆干预可抑制氧化应激反应,调整自主神经功能。另一项基于心肌缺血再灌注损伤模型大鼠的基础研究显示,冠心宁片能显著减轻大鼠心肌梗死面积、抑制乳酸脱氢酶与肌酸激酶活性,降低血浆丙二醛含量,提高心率变异性和一氧化氮水平[44]。有关冠心宁片的临床研究结果提示,观察组于常规治疗上加用冠心宁片,3个月后发现该组SDNN升高而LF/HF降低,同时一氧化氮与血清内皮素-1较对照组显著升高,表明冠心宁片具有抗脂质过氧化作用,能恢复心脏自主神经功能。冠心病室性早博的临床研究也有相关报道,陈建强等[45]对108例气虚血瘀型室性早博患者予益气养心汤治疗,并对一氧化氮、血栓素、内皮素等指标分析比较,发现治疗后的SDNN、RMSSD、LF、HF值升高,症状缓解,且左心室功能与一氧化氮均明显改善,血浆中血栓素与内皮素含量均降低,进一步证实中药干预可促进冠心病患者氧化与抗氧化应激平衡,从而帮助恢复自主神经失衡。

4 心率变异性分析与其他关联机制的中医研究

除以上两种主要研究机制方向外,还有部分基础与临床研究提及其它可能相关机制,如可通过改善血流动力学调控自主神经系统。张儒佳[46]观察到气虚血瘀型冠心病患者服用补阳还五汤后血流动力学、左心室功能与自主神经紊乱情况均被显著改善,其中SDNN、RMSSD、LF、HF明显上升。徐爱茹等[47]发现参松养心胶囊联合琥珀酸美托洛尔能降低冠心病心律失常患者的血细胞比容、血浆比黏度、血细胞沉降率等指标,并监测到SDNN、SDANN、PNN50也有明显上升,表明加用参松养心胶囊可以有效改善血流动力学,提高疗效。

另外,针刺作为辅助治疗手段,在调节心脏自主神经功能紊乱上也具有确切影响,动物研究认为,针灸可增强迷走神经活性,促进乙酰胆碱释放,激活胆碱能抗炎途径,从而抑制促炎细胞因子的产生,起到抗炎的效果[48]。通过分析心率变异性、c-Fos免疫荧光和多通道记录,研究电针内关穴时房颤模型大鼠的自主神经相关脑区活动,发现自主神经系统失衡在心房颤动中起重要作用,并能通过针刺内关穴逆转房颤大鼠交感神经活动的增加与迷走神经张力的降低情况,降低房颤诱导率[49]。陈伟等[50]电针心肌缺血大鼠双侧“内关”与“间使”两穴3天,发现大鼠HF升高而LF/HF值降低,血清肌酸激酶、乳酸脱氢酶及内皮素含量均显著降低,且疑核区的c-fos阳性细胞数显著增多,表明电针可能激活c-fos阳性细胞神经元和通过改善交感与副交感神经的平衡性来修复大鼠心肌损伤。赵龙[51]客观评价针刺内关和郄门穴治疗冠脉临界病变稳定型心绞痛的临床疗效及机制,治疗后患者心率变异性均升高,提出稳定性心绞痛患者存在异常心脏自主神经功能,且通过功能磁共振观察脑区发现改善心率变异性机制可能为针刺能靶向性调节扣带回和前额叶脑区。

5 讨论

通过上述对近十年中医药治疗冠心病的临床和基础研究归纳可见,心率变异性不仅被用作神经心脏参数,在循证医学中也起到重要作用。心率变异性的显著改善,体现中医方药及适宜技术对冠心病具有良好的治疗效果,而其调控心脏自主神经功能可能是通过减轻炎症反应、抑制氧化应激和心肌梗死后交感神经重构等相关机制实现。中医药的独特优势在于可以结合不同冠心病证型和心率变异性指标高低给予特异性治疗。不仅如此,还能根据单独的心率变异性指标异常来反向辅助证型的确定,如HF的显著下降可能是热证、阳证。笔者还发现从中医药辨证治疗后心率变异性时域和频域指标变化有所差异,如少数研究中SDANN与LF/HF治疗后下降,可能是药物抑制交感神经,SDANN、LF/HF与交感神经活性正相关的结果。但更多实验中并未出现下降,因此,对于心率变异性不同指标的变化机理还需进一步探讨。

目前与心率变异性相关的证候分析大多较为单一,心率变异性指标尚在阴阳寒热虚实分类的层面。因此,临床上可将冠心病与分化更细致的体质治疗相结合,形成辨病与辨证论治的干预模式,从体质角度对冠心病及自主神经功能进行调控和防治。研究发现,在偏颇体质人群所表现的症状中,大部分与自主神经功能紊乱的症状相似,如眠差易醒、手足烘热汗出等[52]。王芳芳等[53]通过研究210例4种体质的冠心病患者的心率变异性指标发现,与平和质比较,痰浊质、气虚质、血瘀质患者SDNN、SDNNI、RMSSD、PNN50均降低,且气虚体质的RMSSD、PNN50较血瘀质显著降低,提示其迷走神经张力下降更明显。由此可见,偏颇体质与冠心病的心率变异性指标具有一定的关联性,可结合心率变异性分析改善冠心病患者体质,起到防治疾病的效果。

另外,监测心率变异性不仅可以实时评估自主神经活性状态,还可反映机体的炎症状态与冠脉病变程度,因此心率变异性可作为治疗冠心病的关键靶点。仝小林院士提出“态靶辨证”的治疗思路,对疾病进行分类、分期与分证,运用靶方和靶药分别“宏观调态”和“微观打靶”[54]。由于心率变异性可搭载智能设备实行长期监测,如此即可以心率变异性为靶点,通过态靶理论,增加患者的用药时间轴,从初期无典型症状到后期疾病发展进行跟踪治疗,对冠心病有全方位的管控,使中医临床更加精准化与系统化。