针灸星状神经节治疗失眠的机制研究*

秋添，韩佳炜，张润琛，殷秀梅，陈林玲，杜元灏

（天津中医药大学第一附属医院针灸科，国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300193）

失眠是一种公共睡眠障碍，被定义为睡眠数量或质量不足，常表现为入睡困难、睡眠维持障碍和早醒[1]。根据目前标准，大约12%～20%的人可以被诊断为失眠，35%～50%的成年人患有相关症状[2]。失眠患者经常出现疲劳、认知功能减弱、抑郁等合并症，并且根据统计美国在失眠方面的支出约为300 ～1 070 亿美元[2]，给患者及患者家属带来了沉重的经济负担。

西医认为，失眠是生理、心理、社会等多种因素引起的睡眠-觉醒周期异常，其发生与神经系统、内分泌系统、免疫系统和调控睡眠-觉醒的中枢功能异常相关[3-4]。西医治疗失眠主要采用心理、药物和物理疗法，但存在治疗周期长、费用高且不良反应发生率高等缺点[5]。针灸治疗失眠经多项临床试验证明疗效确切，无不良反应，无毒副作用[6]，并且是《中国成人失眠诊断与治疗指南（2017 版）》中推荐方法之一[1]。针灸治疗失眠的选穴方式众多，有文献报道深刺水突穴能治疗失眠，而星状神经节是其解剖结构，所以笔者从星状神经节的角度进行论述[7]。针灸星状神经节可以减少患者的入睡时间，延长总睡眠时间，提高睡眠效率和质量[8-10]。本文将从神经-体液、内分泌系统、免疫功能和睡眠-觉醒网络4 个方面探讨针灸星状神经节治疗失眠的可能机制，希望对未来研究与临床应用提供参考和帮助。

1 星状神经节

1.1 星状神经节的定义及解剖结构 星状神经节是由颈下神经节和第1 胸神经节融合形成的交感神经节[11]，位于第7 颈椎横突基底处和第1 肋骨颈前面，含有供应头部和颈部的交感节前纤维和供应上肢和心脏的交感节后纤维。星状神经节的节前神经元位于C8～L2 脊髓侧角[12]。节前神经元出中枢神经系统，经脊神经前根和白交通支到星状神经节换元后，发出节后纤维与脊神经连接并相互吻合。

1.2 生理功能 星状神经节是椎旁交感神经干中最大的神经节，而交感神经的活动可保证身体紧张状态下的生理需要。生理状态下，人体通过精确调节交感神经和副交感神经达到平衡以使身体达到稳态。失眠患者处于过度觉醒或慢性应激状态，交感神经表现出过度兴奋，所以可以刺激星状神经节来调节交感神经功能以治疗失眠。

星状神经节的节前神经元属于胆碱能神经，其节前反应受脑干、下丘脑和前脑边缘系统调控，这些中枢调节系统影响垂体神经内分泌激素的释放。节后神经元则是去甲肾上腺素能神经，节后神经元投射轴突以支配各种外周器官和组织，介导关键的自主神经效应，包括代谢和免疫功能。其神经纤维中的一部分还可随椎动脉支配脑干、小脑、大脑颞叶、枕叶底部和内耳的血管，影响脑部血液供应[13]。

2 针灸星状神经节的作用机制

2.1 针灸星状神经节对神经-体液的影响 睡眠-觉醒周期主要由上行网状激活系统、腹外侧视前核、正中视前核和下丘脑外侧区控制。上行网状激活系统含有多种神经元，包括脑干的胆碱能、单胺能、组胺能和谷氨酸能神经元。其所在的区域，尤其是桥小脚核和被盖外侧核、蓝斑、结节乳头核和中缝背核的神经元投射到丘脑、基底前脑和大脑皮层，在觉醒的产生中起着至关重要的作用。腹外侧视前核和正中视前核（两者都含有γ-氨基丁酸能神经元）抑制了上行网状激活系统，因此构成了主要的睡眠促进系统。与睡眠有关的局部网络的同步化通过体液和神经元连接发生，从而导致整个生物体的睡眠[14]。其中最具有代表性的体液有两类，一类是中枢性神经递质如乙酰胆碱（Ach）、多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）、肾上腺素、γ-氨基丁酸（GABA）；另一类是信号分子如一氧化氮（NO）。

2.1.1 神经递质 参与睡眠调节的中枢性神经递质，可根据其作用分为促进觉醒和促进睡眠两类，二者竞争形成控制睡眠-觉醒系统的“开关”。

2.1.1.1 促进觉醒的神经递质 促进觉醒的神经递质主要有去甲肾上腺素（NE）、DA 和5-HT。

大脑中大部分NE 由蓝斑（LC）产生。早期通过电生理实验发现，觉醒状态下LC 神经元兴奋，且其兴奋性降低能诱导睡眠，这提示清醒状态比睡眠状态时NE 水平更高。NE 作用于3 个主要的受体家族：A1、A2 和B。激动A2 受体起到抑制作用，可引起深度镇静，而激动A1 和B 受体产生促醒作用。现有证据表明，LC-NE 系统的过度活动可能会导致失眠[15]。

研究人员在星状神经节阻滞时，检测到脑脊液中NE 水平下降[16]，说明阻断星状神经节可以抑制LC 去甲肾上腺素能神经释放NE。现针灸通过星状神经节影响促进觉醒神经递质的文献未见报道，但结合其余干预星状神经节的文献、失眠的发病机制，笔者推测针灸星状神经节治疗失眠的机制主要在于调节NE 水平，即通过双向调节，抑制LC 去甲肾上腺素能神经元放电，降低中枢NE 水平，促进机体从觉醒状态向睡眠状态过渡，同时推测NE 受体表达会有倾向性改变，以增加A2 受体的结合率。

多巴胺能神经元主要分布在腹侧被盖区（VTA）和黑质致密部（SNC）[17]。VTA、SNC 通过神经元与LC相联系。根据DA 受体的生物化学和药理学性质，可分为D1 类和D2 类受体。激动D1 受体可引起行为觉醒，减少慢波睡眠（SWS）和快速眼动睡眠（REM）；D2 受体具有双向效应，低剂量D2 受体激动剂可增加SWS 和REM，大剂量则产生相反效应[18]。失眠会减少纹状体中DAD2 受体的可获得性[17]。

在针灸治疗失眠的机制中，通过对多巴胺能神经元的调节，调节DA 水平，而星状神经节通过LC与VTA、SNC 相联系，故针灸星状神经节可能通过该途径间接影响DA 的产生和受体表达，增加D2 受体获得性。然而针灸对机体自我调节机能是有限的，不可能跨越人体自身调节机能的极限值，因此不会出现药物补充大剂量D2 受体激动剂的效应，而能产生低剂量增加SWS 和REM 的促进睡眠作用。

5-HT 的功能主要是促进觉醒和抑制REM，其发生机制与儿茶酚胺类神经递质增加有关，主要涉及NE 和DA。5-羟色胺能神经主要来自中缝背核（DRN）。DRN 的5-羟色胺能神经元形成尾侧和吻侧细胞群，尾侧核神经元大多投射到延髓和脊髓，并接受来自大脑皮层、边缘系统、基底前脑、下丘脑以及脑干的胆碱能和单胺能神经元的信息输入[19]。5-HT 受体有多种类型，其中5-HT1A激动能减轻焦虑、促进浅深睡眠，5-HT2A激动可减少慢波睡眠、导致觉醒增加[20]。

有研究者发现针刺内关穴能够上调5-HT1A受体，下调5-HT2A受体表达[20]，笔者在查阅文献时发现，针刺内关穴可检测到星状神经节活动被抑制[21]，其原因是内关穴与正中神经的解剖位置重合，故认为针刺内关穴可将刺激信号通过正中神经传入C5-T1 脊神经，而该节段脊神经通过灰交通支与星状神经节相连[21]。研究人员在阻滞星状神经节后观察到5-HT 含量明显升高[22]。故针灸星状神经节可影响血液中5-HT 水平，进而减轻焦虑，促进睡眠；其机制可能是通过改变多巴胺的含量，经VTA、SNC 与DRN的联系，增加脑内5-HT 的合成、上调5-HT1A受体的表达并下调5-HT2A受体，促进睡眠；而针对5-HT1A受体和5-HT2A受体是进一步研究的方向。

2.1.1.2 促进睡眠的神经递质 促进睡眠的神经递质在脑内主要是GABA。脑内GABA 能神经元通过背下核的直接和间接通路与脊髓前角的GABA 能神经元和延髓腹内侧部（Vm）相关。有研究表明，刺激Vm 神经元能促进非快速眼动睡眠（NREM）到REM的转变，并使REM 睡眠延迟显著增加[23]。Alexander等[24]研究发现星状神经节中存在GABA 能突触，这可能是脊髓前角的GABA 能神经元随脊神经干进入椎旁交感神经节，通过交感链上行至星状神经节。针灸星状神经节能起到刺激GABA 能神经的作用，可能产生与刺激Vm 神经元通路相似的效果即促进NREM 到REM 的转变和增加REM 睡眠，针灸星状神经节可能也可以通过交感神经元参与GABA 的再摄取和降解过程，从而影响GABA 的水平，在未来研究中可以阻断Vm 神经元，检测针灸星状神经节后血浆GABA 水平和NREM、REM 在1 个睡眠周期的分布，验证脊髓前角GABA 能神经元通路，证明针灸通过交感神经元参与GABA 的再摄取和降解以促进NREM 到REM 的转变和增加REM 睡眠来调节失眠。

2.1.2 信号分子 睡眠是机体自我修复的重要时期，NREM 被认为是细胞和分子 “清洁” 发生的阶段，而清洁机制本身需要三磷酸腺苷（ATP）的参与，而ATP 的合成需要氧气[25]。研究发现，缺氧使下丘脑、丘脑及边缘系统等区域与睡眠有关的脑内神经元活性下降[26]。一氧化氮（NO）作为1 种特殊的气体生物信号分子，作用于血管平滑肌，能使血管平滑肌松弛，扩张血管，改善间脑、丘脑下部血流，恢复神经元活性。人体脑循环与机体自身调节、脑代谢和神经源性机制调控密切相关。研究发现，星状神经节的节前纤维能释放NO[27]，同时它发出的交感神经分支可支配椎基底动脉、大脑后动脉。针灸星状神经节可提高循环中NO 水平，起到扩张血管、增加血流的作用，改善脑组织有氧代谢，增强神经细胞内的能量储备[8，16，28-29]。上述多篇文献证实了NO 在改善失眠中的作用，然而其与针灸的量效关系、时效关系尚不清楚，这是未来的研究切入点。

2.2 针灸星状神经节对内分泌系统的影响 失眠患者大多存在身体、心理等方面的应激源，这些应激源长期刺激机体，使机体处于慢性应激状态，这种应激反应的出现与下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA 轴）的活动息息相关。此外，睡眠还受特定激素的调控，褪黑素就是其中最重要的1 种激素。

2.2.1 HPA 轴 HPA 轴由下丘脑室旁核、垂体前叶和肾上腺皮质3 个部分组成，不仅参与控制机体的应激反应，也是最原始的内源性昼夜节律调节系统[30]。昼夜节律是1 种以接近昼夜24 h 为周期的节律性活动，即生物钟。研究发现，失眠患者HPA 轴表现为过度活跃状态，促进促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质醇的合成和分泌，提高了大脑皮层的应激性，使机体维持觉醒状态而引起失眠[31]。在正常的昼夜节律中，ACTH 的分泌呈脉冲式分泌，并存在一定节律性，晨起到达峰值，随后逐渐下降，至夜间降至最低。而在对失眠患者的血清检验中发现，ACTH 水平较高，且与失眠严重程度呈正相关，失去了其正常的节律变化，提示失眠与HPA 轴活跃程度密切相关[31]。失眠患者长期处于兴奋、警觉、紧张、焦虑的应激状态可引起交感神经系统和HPA 轴的激活[14，32-33]。

星状神经节是交感神经系统的重要组成部分。神经解剖学研究证实，下丘脑室旁核CRH 神经元能调节延髓和脊髓灰质区域的自主神经核团来影响交感神经的功能，且CRH 神经元激活能使交感神经活动增强[34]。

有研究表明针对星状神经节进行穴位埋线能有效改善失眠患者的症状，并影响下丘脑-垂体激素水平[9-10]。通过对失眠患者进行星状神经节阻滞，观察到外周血中皮质醇浓度有所下降[35]。通过文献研究，基于星状神经节、交感神经系统与HPA 轴的解剖关系，推测针灸星状神经节可以调节HPA 轴的兴奋性，影响CRH 的释放，恢复下丘脑稳态，将HPA轴调整到正常的状态，提高睡眠质量。

2.2.2 褪黑素 褪黑素是1 种由松果体产生的天然激素，具有中度镇静安神和调节人体内部昼夜节律的作用。其调节中枢位于下丘脑前端的视交叉上核（SCN）。SCN 与其他下丘脑核团有直接联系[36]。无光照刺激时，SCN 区GABA 和精氨酸升压素神经元对下丘脑室旁核产生抑制作用，刺激松果体分泌褪黑素，促进睡眠；当光照信息通过视网膜和视神经传递到SCN 并激活SCN 时，GABA 和精氨酸升压素神经元抑制松果体分泌褪黑素，维持觉醒状态[37]。研究发现，褪黑素分泌减少和褪黑素受体表达下调与失眠密切相关[30]。

交感神经能调控松果体，影响褪黑素的生物合成。交感神经末梢分泌去甲肾上腺素，作用于松果体细胞上的α 和β 受体，控制褪黑素合成。Uchida等[38]在20 世纪90 年代发现，切除双侧胸交感神经，会完全抑制血浆和脑脊液中的褪黑素水平。交感神经张力增加可能持续促进褪黑素的生物合成。短期内，血浆褪黑素水平可能会增加，但持续的合成可能耗尽松果体细胞合成褪黑素的能力，并反馈性下调松果体细胞上的肾上腺素能受体。从长远看，交感神经张力增加将导致血浆褪黑素水平持续下降。

研究者观测到，阻滞星状神经节具有调节松果体持续分泌褪黑素的作用[38]。它抑制血浆褪黑激素水平，并起到恢复褪黑激素生理节律的作用。虽然，目前没有针灸星状神经节调节血浆褪黑素水平的报道，但是因其具备降低交感神经张力的作用，笔者认为是通过上述途径影响睡眠节律，从而使睡眠-觉醒周期回归正常。

2.3 针灸星状神经节对免疫功能的影响 免疫是机体的一种生理性保护功能，包括免疫防御、免疫自稳和免疫监视。免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫活性物质组成。炎症因子是免疫活性物质中的主要组成部分，可大致分成促炎因子，如白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素（IL）-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）；抗炎因子如IL-10[39]。精神免疫学认为，情绪可改变免疫系统的平衡，进而导致包括失眠在内的多种疾病[40]。研究发现，低度神经炎是失眠的潜在机制之一[41]。睡眠时相的不同会影响体内炎症因子的水平，如入睡时，血液中TNF-α、IL-1 水平最高，而较高水平的TNF-α 会延长非快速眼动睡眠。失眠时炎症因子变化节律消失，相关细胞因子TNF-α、IL-1、IL-8、IL-12 等均增加，不仅影响睡眠节律，还作用于局部神经系统的神经元，产生炎症反应，改变神经元电特性和受体活性，影响神经系统突触相关神经蛋白的释放以及突触可塑性[37，41]。

星状神经节属交感神经系统，交感神经系统在免疫系统的调控方面有不可忽视的作用。交感神经系统主要通过节后去甲肾上腺素能神经调节免疫系统，一方面去甲肾上腺素能纤维直接支配初级淋巴器官（胸腺和骨髓）和次级淋巴器官（脾、淋巴结和黏膜相关淋巴组织）[39]，其可以释放NE 激活免疫细胞上的肾上腺素受体，减少促炎因子IL-6、IL-1β、TNF-α 释放，同时促进抗炎因子IL-10 分泌[42-43]。另一方面节后神经纤维可释放神经肽Y（NPY），调节细胞运输、巨噬细胞功能、T 细胞和树突状细胞激活以减轻炎症[44]。

通过参考其余刺激星状神经节调节免疫系统而改善失眠的文献，推测针灸有两种可能的作用途径：直接途径和间接途径。直接途径为针灸星状神经节，通过节后交感纤维直接支配淋巴组织或器官，改变血清炎症因子水平，通过脉络丛扩散到大脑，降低颅内TNF-α、IL-8 水平，提高IL-10 水平[45-46]。间接途径是由中枢神经系统调节的，很可能是基于反射样反应[44]，即通过星状神经节的刺激信号可以“上游”到达大脑，然后从那里“下游”（即传出）到达中枢交感神经元。从中枢神经元开始，信号可以通过身体“泛化”，并沿着交感纤维向下传播，到达骨髓、淋巴结、脾、胸腺和免疫细胞[44]。

综上，针灸星状神经节可调节免疫系统，抑制过度炎症反应，恢复炎症因子至正常的平衡状态，减轻对睡眠节律的影响。而对上述两条途径并未有文献涉及，这也是针灸星状神经节治疗失眠的可能机制，是未来探索的方向。

2.4 针灸星状神经节对睡眠-觉醒网络的影响 当前医学认为失眠的发病机制主要是过度觉醒，可表现为身体、认知和皮层等活动的增加及特定脑区结构、功能和代谢异常[4]。近些年，人们利用功能性磁共振成像（fMRI）来研究脑部与睡眠发生相关的网络。发现失眠患者在多个网络上表现出异常的功能连接，包括默认模式网络（DMN）、显著性网络（SN）、中央执行网络（CEN）、感觉运动网络（SMN）和视觉注意力网络（VAN）。VAN 在将注意力转向外部刺激方面发挥作用，异常连接可能导致睡眠浅和对外部刺激的敏感性增加。SMN 的功能连接增加将延长失眠的持续时间[47]，而CEN 与失眠后负面情绪相关[48]。失眠患者岛叶和SN 之间的功能连接增加。此外，在慢性失眠患者中观察到岛叶和情绪回路（扣带回皮层、丘脑和前楔前段）之间的功能连接升高[49]。DMN主要包括前额叶皮层、顶叶皮层、前扣带回皮层，有助于维持清醒状态。通过上述研究可以发现，失眠患者具有过度连接的功能性脑网络，其特征在于全局网络效率提高，节点中心性增加以及区域间功能连接性升高。除了提高整体效率外，失眠还降低了标准化的局部效率，这可能是由于患者大脑的功能隔离受损。由于正常的脑功能需要在局部专业化和全局整合之间达到最佳平衡，因此整体效率增加和归一化局部效率降低的组合表明正常平衡的破坏，并表明失眠患者功能脑网络的随机网络配置倾向。这些区域在很大程度上与那些在失眠患者中显示代谢亢进的区域相当，即功能连接与代谢密切相关[49]。

在1 项针对睡眠剥夺状态下的功能连接研究中发现，针刺后，DMN、SMN、VAN 网络间的功能连接降低，网络内功能链接增加，总体上脑功能趋向平衡[50]。

3 总结

失眠，属中医学“不寐”范畴，又称“不得眠”“目不瞑”。清代医家指出“不寐者，病在阳而不在阴。”水突穴，属足阳明胃经。脾胃为气血生化之源，是气机升降之纽，维系着营卫之气周而复始地运行，营卫之气运行顺畅则寤寐有节。水突穴的定位与星状神经节相合[7]，从现代医学角度，针灸水突穴能降低交感神经张力，调节自主神经自主功能，从而提高睡眠质量。因此针灸星状神经节是通过调整交感神经即从阳入手治疗不寐。针对不寐的病机“阴阳失交”，古代医家提出“补虚泻实，调和阴阳”的治则。针灸能调和阴阳，因此在不寐的治疗上具有优势。

由于针灸星状神经节的文献较少，而只通过针刺水突穴治疗失眠的文献也很少，所以笔者参考了星状神经节阻滞治疗失眠的文献，得到了以下结论：针灸星状神经节可降低交感神经张力，恢复自主神经系统平衡，以达到内环境的稳态。同时，这种刺激可以影响中枢神经递质的释放和受体表达；促进脑部血液循环、改善脑组织有氧代谢；调节HPA轴、影响褪黑素水平；调控炎症因子；从整体上恢复脑区域的整合功能，达到促进睡眠的作用。在未来的研究中，笔者应该聚焦神经-体液调节和睡眠-觉醒网络，可以从NE、DA、5-HT 等神经递质的受体表达；脊髓前角GABA 能神经元通路；星状神经节与睡眠-觉醒网络的关系方面进行研究。而明确针灸星状神经节调节失眠的量效关系、时效关系是临床重中之重。相较于传统的星状神经节阻滞技术，针灸星状神经节安全性高、操作简单、利于推广。