基于“内燥阴伤”探讨滋燥养荣汤改善EGFRIs 相关皮肤干燥的理论探讨*

郑玉敏，张旭，俞仪萱，鲁星妤，董慧静，崔慧娟

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中日友好医院中西医结合肿瘤内科，北京 100029）

表皮生长因子受体抑制剂（EGFRIs）在非小细胞肺癌（NSCLC）中普遍应用，显著临床疗效的背后常伴随多种不良反应。皮肤毒性是EGFRIs 最常见的不良反应，早期主要表现为皮脂分泌旺盛区域的痤疮、脓疱样皮疹。随着服用EGFRIs 人群增多、时间延长，临床研究者发现皮肤干燥是服用EGFRIs后期的主要不良事件[1]，患者常出现周身皮肤黏膜的干燥、脱屑、皲裂，严重时导致感染等，且有研究者发现EGFRIs 患者的皮肤状态趋向于老年化[2]，具有系列慢性衰老的特征。EGFRIs 相关皮肤干燥的发生率10.0%～70.9%[3-4]，有的甚至达到100%[5]，尽管其发生率高、影响生活质量，但指南及专家共识[6-7]并未提出较为有效的治疗药物或方案，仅推荐生活护理及外用保湿剂，改善程度有限。本团队前期研究认识到EGFRIs 相关皮肤干燥属于中医的“内燥”病，病机为血虚风燥、内伤阴血，导致肌表失润枯槁，这与古籍《赤水玄珠全集》中的滋燥养荣汤方证相合，崔慧娟教授结合EGFRIs 相关皮肤不良事件诊疗经验拟定了滋燥养荣颗粒。经临床研究，本团队证实了滋燥养荣颗粒改善EGFRIs 相关皮肤干燥的有效率可达86.96%，对皮肤水分流失有保护作用[8]，可显著提高患者的生活质量[9]。

接下来，笔者将在“内燥伤阴”的中医理论指导下，首先以“燥”为锚点，阐述EGFRIs 相关皮肤干燥、古方滋燥养荣汤的中医认识；其次立足于“皮肤老化”机制学说，总结EGFRIs 患者皮肤老化的现代研究及中医理论分析，探讨EGFRIs 相关皮肤干燥的临床治则，佐滋燥养荣汤方义及现代药理学证据，并附典型病案1 则。

1 “燥”为锚点

燥，《说文解字》释：“燥，乾（干）也。即水液干涸之意。中医认为燥为六淫之一，秋季所主，可分凉燥、温燥之别，属外燥，具有外感性、季节性。与之相对的则是“内燥”，属内生五邪，由脏腑功能失调所致，或体内精血津液等滋润物质缺乏，或服用温燥之品，或热性病后期，或汗、吐、下后所致，病位可及肺、胃、肾及大肠等。《儒门事亲·卷七·燥》中指出“粗工不知燥分四种：燥于外则皮肤皱揭；燥于中则精血枯涸；燥于上则咽鼻焦干；燥于下则便溺结闭。”强调了燥所在部位不同的各种症状，其临床表现多以骨蒸潮热、心烦口燥、舌干无津、皮肤干燥、指甲干枯等内热伤阴症状为主，证型多为阴虚内热证。

1.1 EGFRIs 相关皮肤干燥《素问·阴阳应象大论》云“燥胜则干”。EGFRIs 相关皮肤干燥属“燥证”中的“内燥”范畴。该疾病以燥于外的全身或局部皮肤干燥、皴裂出血为主要表现，严重时导致瘙痒，伴搔抓痕迹、色素沉着，兼见口咽鼻眼干的上燥、纳呆腹胀的中燥及大便秘结的下燥症状，舌脉以舌红少苔，甚至光剥无苔，脉细数等[10]为主。

1.1.1 病因在药毒燥热 EGFRIs 相关皮肤干燥的病因在于久服EGFRIs 此类辛热大燥之品。在服用EGFRIs 后，肺癌患者会出现皮疹色红、口干舌红少苔、口腔溃疡等的系列“热象”，重者甚至出现脓疱性痤疮样皮疹。四诊合参EGFRIs 皮肤毒性初期临床症状，辨证属风热证、湿热证，随着EGFRIs 服药时间延长，皮肤干燥是EGFRIs 皮肤毒性的后期主要表现。多项临床研究证实EGFRIs 皮肤毒性的证候走向是由寒证向热证转变[11]，核心证型是肺阴亏虚证[12]，演变终点是阴虚血燥证[13]。基于证型与药性的相关性，梁丹等[14]认为EGFRIs 的药性归属“辛”“热”，为燥热伤阴之品。中医将药物的副作用归属于药“毒”范畴，EGFRIs 皮肤毒性便归于“药毒疹”，因此EGFRIs 相关皮肤干燥的病因在药毒燥热。

1.1.2 病位在肺，发于皮毛 EGFRIs 相关皮肤干燥病位在肺，发于皮毛，与肝、脾、肾关系密切。首先肺主皮，《素问·五脏生成篇》言“肺之合皮也，其荣毛也”，《灵枢·决气》云“上焦开发，宣五谷味，熏肤，充身，泽毛”，故全身皮毛赖肺精、肺气以滋养温煦。EGFRIs 相关皮肤干燥属肺络受损，毛窍不和，在以药物之效攻伐病灶之时，EGFRIs 的药物之毒侵袭腠理，内不疏泄，外不透达，发于皮毛所致药疹。其次脾为气血生化之源，水谷精微润泽皮毛，依赖脾的运化、肺的宣发。最后肝藏血，主疏泄，调达气机使得血、津得以布散，濡润肌肤；肾为元阴元阳之所，肾阴为一身阴液之根本，肾阳主蒸腾气化，布散津液于皮肤。故肺脾肝肾四脏气血津液充足，则皮肤润泽。

1.1.3 素体气虚，大病伤阴 EGFRIs 相关皮肤干燥患者久病脏腑气阴两虚、生化无力。首先肿瘤属慢性消耗性疾病，本质为正虚邪实。服用EGFRIs 的肿瘤患者，多经历手术、化放疗等治疗，素体正气耗伤，肺脾气虚[15]。脾气虚弱，肺失宣降，津液不得布散，气机不得调达，水谷精微转输无力，气血生化无力，气虚则血虚，不能上荣于清窍。其次肿瘤患者多年老高龄，自身肝血肾精亏虚、阴液不足，且大病伤阴，脏腑阴阳失调，气血津液运行不畅，阴液生成、输布失常，致津液暗耗。故四脏气虚血亏，则水谷精气化生布散无力，肌肤脏腑失濡，皮毛难以润泽。

1.1.4 热盛伤阴，血虚风燥 EGFRIs 相关皮肤干燥的基本病机为阴虚血燥。《景岳全书·表证篇》曰：“盖燥胜则阴虚。”机体长期接受温热毒邪，灼伤津液，热盛阴伤，阴亏耗血，阴血不足续接，血亏不容，则产生“内燥”。《证治准绳·杂病》载“或大病而克伐太过，或吐利而亡津液……或房劳致虚……皆能偏助狂火而损害真阴”，并将“燥”解释为“此皆阴血为火热所伤也”。《重订通俗伤寒论》谓“燥邪”若“延绵日久，病必入血分”，阴虚内燥愈甚，便可入营耗血，血虚生风，风亦助燥，煎熬阴精，久病入络，干血于内，则肌肤甲错。因此，EGFRIs 相关皮肤干燥为药毒耗伤津血，导致津亏血虚，不能濡润，素体肝肾阴血不足，加之病久入络，血行不畅，阴虚血燥愈甚，皮肤干燥显著。

1.2 滋燥养荣汤 古方滋燥养荣汤出自明代孙一奎的《赤水玄珠全集》，功效为滋阴养血、润燥止痒、清热祛风，主治皮肤皴揭、筋燥爪干。古代医家对滋燥养荣汤的认识围绕“燥”来展开，在血燥、伤燥、秋燥、燥热痿软、大肠燥、风秘等病症有所应用。《症因脉治》中“口燥唇焦，皮毛干揭，手足痿软，不能行动，此燥热痿软之症也……燥伤阴血，左脉洪数，滋燥养荣汤”。外感燥邪、大病吐利等因素导致素体津液亏虚，阴亏则血虚，血虚生风，动而生热；肝属木生风，主筋主藏血，风热胜而生火，肺属金主气，为阴之主、水之源，在体合皮；火烁肺金，则水液不得灌溉滋润周身百骸，脏腑官窍失濡，且肺与大肠相表里，为阳明燥金之气，故外见皮毛枯槁、肌肤燥痒，内多有筋急便秘之证。其临床表现可总结为“爪枯肤燥兼风秘，火烁金伤血液亡”“口燥唇焦，皮毛干揭”等，皆以燥、干、秘为症状特点。

纵观古今，滋燥养荣汤治疗疾病种类繁多，但皆离不开“燥”之一字。从症状出发，疾病表现多以皮肤干燥脱屑、口眼鼻干等为主诉，兼其他部位的干燥，病程迁延；从病机出发，其应用证型不外乎血虚风燥证、阴伤耗血证，由于阴血亏竭，脏腑肢节五官九窍失于濡养，产生系列变证。

因此EGFRIs 相关皮肤干燥与“滋燥养荣汤”的主治“皮肤皴揭、筋燥爪干”病证相合，两者以“燥”为锚点可分别致病及治病。

2 “皮肤老化”为表观

皮肤老化是内在时序性老化和外在光老化的共同结果，皮肤组织的功能和结构衰退，适应和防御能力下降[16]。外观上皮肤变薄、产生细纹，皮肤松弛、粗糙，伴有皮下脂肪组织丢失、毛细血管异常扩张。表皮层中干细胞数量减少，角质形成细胞增殖能力下降，屏障修复能力降低，导致皮肤干燥、脱屑等情况[17]。真皮层中的成纤维细胞减少，胶原蛋白和弹性蛋白合成减慢、分解加速。皮肤附属器汗腺及皮脂腺萎缩又导致出汗减少以及油脂分泌不足等[18-19]。

目前EGFRIs 相关皮肤干燥的机制尚不明确，但其皮肤特点为脆性增加、伤口愈合缓慢[20]及汗腺皮脂腺稀疏等[21-22]，表现出了皮肤老化的特征。这可能与前期皮肤屏障受损、炎症因子释放及免疫细胞浸润有关[23]。EGFRIs 影响正常表皮中角质形成细胞及附属器官如皮脂腺的发育成熟[24]，首先角质层水合能力下降，经皮失水增加，皮脂分泌减少，细胞分泌抗菌肽及抗菌脂质减少[25-26]，皮肤抗菌能力下降；其次释放趋化因子[27]、炎症细胞因子，抑制抗菌肽及皮肤屏障蛋白，募集并激活免疫细胞群。最后服用EGFRIs 患者的皮肤屏障破坏，通透性稳态受损、透皮失水增多及皮肤pH 值升高等，使EGFRIs 患者的皮肤提前衰老。Morita 等[28]通过代谢组学分析发现EGFRIs 通过氧化应激机制产生过多的活性氧促进HaCaT 细胞系凋亡，刺激炎症因子释放，抑制相关信号通路传导，导致皮肤老化[29-30]。Ondet 等[31]则验证了EGFRIs 可通过激活磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）通路促进细胞分化凋亡，诱导细胞周期停滞促进衰老。

因此，EGFRIs 相关皮肤干燥的最终皮肤状态是趋于老年化，整体表现为皮肤粗糙、脱屑菲薄、弹性差，伴瘙痒、色素沉着等。中医对于衰老的认识多围绕肾精阴虚、髓海空虚、五脏衰惫等展开。《素问·金匮真言论》云“夫精者，身之本也”。《素问·五常政大论篇》言“阴精所奉其人寿”。《素问·阴阳应象大论》指出“年四十而阴气自半也，起居衰矣”等，以上都阐述了古代医家对于阴虚致衰的认识[32]。其中阴精髓津液等成分的耗竭是衰老的主要走向。内燥多能加重人体阴液耗伤，损及肝肾，更是加剧衰老表现及进程，《简明医彀》指出“人年三十外，常服补肾滋阴之饵，不至枯槁也”，因此滋阴液、调肝肾、充精髓多是延缓衰老的大方向，同时现代研究也证实了滋阴药具有抗氧化、调节免疫以延缓衰老的作用[33]。又因《灵枢·五癃津液别》言“津液各走其道，故三焦出气，以温肌肉，充皮肤”，故而阴液充足则皮毛润泽光滑，体现了阴精物质对于人体肌表润泽具有极其重要的生理作用[34]。

3 “内燥伤阴”为治则导向

EGFRIs 相关皮肤干燥是典型的内燥伤阴类疾病，主要有3 点临床治则：内服为先，润燥为要，兼顾营血。内服“滋燥养荣汤”恰合本病治疗所需。滋燥养荣汤的药物组成为当归、生地黄、熟地黄、白芍、黄芩、秦艽、防风、甘草。《医方集解》曰：“当归润燥养血为君；二地滋肾水而补肝，芍药泻肝火而益血为臣；黄芩泻肺热，能养阴退阳；艽、防散肝风，为风药润剂，又秦艽能养血荣筋，防风乃血药之使，吐血治崩，皆用为使；甘草甘平泻火，入润剂则补阴血为佐、使也。”

3.1 内服为先 虽肌肤位于人体之表，但在EGFRIs相关皮肤干燥的治疗上，首先应先以内服之法调治内在“阴虚血燥”之证。正如张从正《儒门事亲·卷十·膀胱经足太阳寒壬水》和《儒门事亲·卷十·六门病证药方》两篇中主张燥证应“先治于内，后治于外”，故应以口服汤药为主。《丹溪心法》言“有诸内者，必行诸外”，EGFRIs 相关皮肤干燥的外在表现映射了脏腑津亏血虚的内燥病机，因此治疗上不仅要从体表病变部位着手，更要司外揣内，调节气血阴阳及脏腑功能。《医方集解》指出滋燥养荣汤为“手太阴、足厥阴药也”，治疗方证为“血虚而水涸”，引药入肝肺，滋阴血、补肾水，以内调之法缓解了脏腑热盛伤阴、血虚风燥的机体状态。

3.2 润燥为要 内燥类疾病的临床治疗大法当以润燥为要，“润燥”又可分为滋阴润燥、清热润燥、益气润燥及辛以润燥[35]。治疗时，四者皆要兼顾，除却养阴，还需兼顾清热、益气、辛润。从“内燥”理论出发，其治则遵照《素问·至真要大论》“燥淫于内，治以苦温，佐以甘辛，以辛润之，以苦下之”，当以甘寒滋润之剂。甘能生血，寒能胜热，阴液得以滋养，精血得以荣润，气血津液在肺气宣降下得以布散周身，则“内神茂而外色泽矣”。滋燥养荣汤全方性味偏甘寒，治疗内燥以养血滋阴为本，兼顾清热、辛润。该方重用当归养血润燥、二地养阴润燥，体现了滋阴润燥的方法；佐黄芩清药毒燥热、芍药泻火敛阴润燥，去除机体内在热邪，蕴含了清热润燥之法；同时配伍秦艽、防风搜肝泻肺，开腠理、致津液，使气液宣通，兼顾了辛以润燥的治法。

3.3 兼顾营血《灵枢·邪客》言“营气者，泌其津液，注之于脉，化以为血”，《外科正宗》云“手足破裂者，乃干枯之象，气血不能荣养故也”，故治疗皮肤干燥应兼顾营血、养血活血，血脉通畅，滋养脏腑，则肌肤濡润。滋燥养荣汤取四物“一切血病通用之方”补血养血之功，去辛温香燥之川芎，其中当归味甘、辛，性温，既能补血养血，又可活血调经、养肝润肤，《景岳全书》谓其“补中有动，行中有补，诚血中之气药，亦血中之圣药也”。熟地黄滋阴补肾、益精补血，生地黄清热凉血、滋阴润燥，一温一凉，滋而不腻，两者相配共达滋阴补血之功。白芍养血敛阴泄热、调和营气，与当归合用辛而不过散，酸而不过收，起和血润燥之功。白芍熟地黄两者肝肾共补，乙癸同治，可共奏补血养阴之功。秦艽养血荣筋，防风为血药之使，“随诸经之药所引而去”，配伍大剂滋阴药可补而不滞，兼有祛风止痒之效，最后甘草甘平调和诸药，共奏“滋阴养血、润燥止痒”之意，起润泽肌表之效。

现代药理研究也进一步佐证了滋燥养荣汤的组方成分可改善EGFRIs 相关皮肤干燥，可重塑皮肤屏障和改善皮肤老化。白芍的主要成分白芍总苷对于皮肤机械屏障损伤具有很好的修复作用，可降低炎症介质含量，提高皮肤含水量、油脂含量及pH值[36]；以当归为主要成分的中药制剂，可上调水通道蛋白3（AQP3）及其他保水成分的表达[37-38]；黄芩苷可促进角质形成细胞增殖及迁移，减轻氧化应激损伤[39]；而秦艽[40]、防风[41]具有抗微生物抗炎及抗氧化作用等。目前有关滋燥养荣汤的临床研究有干燥综合征[42]、皮肤瘙痒[43]等，但尚无相关基础研究。本团队前期则通过随机对照试验证实了滋燥养荣汤可改善EGFRIs 相关皮肤干燥、提高患者生活质量[9]。

因此“滋燥养荣汤”体现了“内燥伤阴”理论的治则：内服为先，润燥为要，兼顾营血，可通过重塑皮肤屏障功能、增加油脂分泌以减轻皮肤老化，起到改善靶向药相关皮肤干燥作用。

4 典型病案

患者男性，68 岁，2020 年10 月行胸部计算机断层扫描（CT）：右肺上叶尖段不规则结节（1.3 cm ×2.0 cm），肿瘤可能性大。2020 年11 月25 日行PETCT 示：右肺上叶高代谢占位（1.5 cm ×1.4 cm），考虑恶性病变可能。2020 年11 月30 日行CT 引导下胸部病变活检术，病理显示肺腺癌，Ki-67：10%+，分子病理：EGFR exon21 L858R 突变，最终确诊为“肺腺癌cT1bN0M0 IA 期”。但患者因心肺功能不全，无法行手术切除，故从2020 年12 月开始口服吉非替尼（商品名：易瑞沙，阿斯利康制药有限公司，国药准字J20070047）250 mg，每日1 次靶向治疗。

2021 年6 月，复查胸部CT 示肺部占位较前增大，考虑疾病进展。2021 年7 月开始口服奥希替尼（商品名：泰瑞沙，阿斯利康制药有限公司，国药准字J20180027）80 mg，每日1 次。2 周后患者出现一过性头面部痤疮样皮疹，未予治疗，1 月后表现为皮肤干燥、瘙痒。2021 年9 月复查胸部CT 提示右肺上叶占位增大，肿瘤再次进展。行外周血基因检测未见突变。故自2021 年12 月开始化疗4 周期并联合伏美替尼（商品名：艾弗沙，艾力斯医药科技股份有限公司，国药准字H20210008）80 mg 每日1 次靶向治疗，定期复查，病情稳定。2022 年6 月患者自感皮肤干燥较前加重，伴口腔溃疡、甲板菲薄等症状，但仍未重视及治疗。

2023 年1 月31 日，患者因皮肤干燥于本院门诊就诊（初诊），刻下症见：四肢、手足、腹部皮肤干燥，伴瘙痒、脱屑，甲板菲薄，眼口鼻干，口腔溃疡。查体舌黯红苔少有裂纹，脉沉细。

结合病史，该患者属EGFRIs 相关皮肤干燥，参照多国癌症支持治疗协会（MASCC）的EGFR 抑制剂皮肤毒性工具，皮肤干燥可归为2B 级。结合患者症状体征，中医诊断为燥证，证属阴虚血燥证，治疗当以滋阴养血、润燥止痒为大法，处方以滋燥养荣汤为主进行加减化裁，具体如下：当归20 g，生地黄15 g，熟地黄15 g，醋龟甲9 g，黄芩9 g，秦艽10 g，防风9 g，红景天15 g，白鲜皮12 g，丹参9 g，麦冬12 g，女贞子9 g，百合9 g，菊花10 g，甘草6 g。14 剂，水煎服，每日1 剂，早晚温服。

2023 年2 月15 日复诊，患者诉口干、眼干、皮肤瘙痒较前好转，皮肤干燥稍有改善，甲板薄，大便稍稀，查体舌黯红苔薄有裂纹，脉沉。综合脉症，患者此时仍以阴虚为主，故治疗原则仍以滋阴养血为大法，处方予以上方去百合、菊花，加石斛15 g，麸炒薏苡仁15 g。21 剂，煎服法同前。

2023 年3 月14 日复诊，患者诉周身皮肤干燥，瘙痒、脱屑症状较前明显好转，遂予成方“滋燥养荣颗粒”（当归、生地黄、熟地黄、白芍、黄芩、秦艽、防风、红景天、白鲜皮）14 剂继续服用。

按语：患者为老年男性，肺癌病史2 年余，口服EGFRIs 靶向治疗2 年余。患者在服用EGFRIs 早期则出现了以皮疹为主要表现的皮肤毒性，后随着用药时间的延长出现了周身的皮肤干燥、瘙痒、脱屑。初诊时患者即以皮肤干燥为主要表现，诊断为EGFRIs相关皮肤干燥，病位在肺，发于皮毛，为中医“内燥”范畴。结合患者舌脉考虑机体长期接受热邪药毒侵袭，热盛阴伤，入营耗血，久病入络，干血于内，则肌肤甲错。故以古方滋燥养荣汤作为底方加减化裁。处方时考虑患者病程较长，久病入络，阴伤血亏，故易白芍为醋龟甲滋阴潜阳，以血肉有情之品补益精血，重用熟地黄、女贞子、石斛等滋阴补肾之品；其次药毒燥热、留恋脏腑，配伍黄芩清肺热、菊花清肝明目、生地黄清热凉血等药性寒凉之品；最后加红景天益气活血、通脉平喘，麦冬、百合养阴润肺，白鲜皮清热止痒、丹参凉血消肿以解皮肤瘙痒、咽干、眼干等阴伤热象，全方总起滋阴养血、润燥止痒作用。复诊时患者眼干口干稍好转，但整体干燥症状改善不明显，仍需加大滋阴力量，故去明目菊花、润肺百合，换用滋阴力强的石斛益胃生津、滋阴清热，此时患者大便稍稀，考虑甘寒滋阴药物伤脾，故加炒薏苡仁以固护脾胃。经1 月余中药治疗后，患者皮肤干燥改善明显，故予成方“滋燥养荣颗粒”继续服用。崔慧娟教授将古方滋燥养荣汤化裁为滋燥养荣颗粒，相较原方加用红景天、白鲜皮，俱为佐使，选用红景天兼顾肺气升降，更是考虑肺癌患者常有胸闷气短，不同于其他燥症。若患者皮肤瘙痒明显影响睡眠，亦可加合欢皮、酸枣仁安神定志。滋燥养荣颗粒用于EGFRIs 相关皮肤干燥患者的治疗，取得了良好临床疗效，患者获益巨大。

5 总结

在“内燥伤阴”的中医理论指导下，结合现代药理学证据，搭建了滋燥养荣汤改善EGFRIs 相关皮肤干燥的理论框架。EGFRIs 辛热药毒煎熬津液，造成阴液耗竭，肺肾阴虚，机体“内燥”使津液无源，运化无力，肌表失润苍老。滋燥养荣汤可滋阴补液，缓EGFRIs 的“燥”性，增补体内阴精津液，使其生化有源，布散有力，则皮肤得以润泽，皮肤干燥衰老之势可解。