肾素-血管紧张素-醛固酮系统在肝硬化心肌病心肌损伤中的作用

赵海涛,林 强,李嘉辉,王景杰

(空军军医大学第二附属医院消化内科,西安 710038;*通讯作者,E-mail：jingjiefmmu@163.com)

肝硬化心肌病(cirrhotic cardiomyopathy,CCM)作为肝硬化的常见并发症之一,自1953年Kowalski等[1]首次确定了肝硬化与循环系统之间的相关性以来,其病理生理机制逐渐被揭示。早期的研究发现,肝硬化可以导致人体血流动力学参数的改变,使心输出量(cardiac output, CO)和每搏输出量(stroke volume, SV)增加,全身血管阻力(systemic vascular resistance, SVR)降低[1]。2005年,蒙特利尔世界胃肠病学大会将CCM定义为一种以舒张功能障碍或收缩功能障碍为特征的心功能不全,以及无潜在原发性心脏病的电生理异常,并首次将其描述为酒精性肝硬化患者循环系统的特征性变化[2]。近年来,肝硬化心肌病联盟进一步提出了新的诊断标准,基于CCM的主要特征为收缩和/或舒张功能障碍,新标准仍是以心脏的收缩和舒张功能变化为主,引入了当代心血管成像参数,并重申了超声心动图在诊断中的价值[3]。在临床实践中,由于CCM患者早期病程中心脏功能通常正常,仅在应激反应或药物作用下才表现出异常,且超声心动图可重复性较低,检查结果因操作者不同而有所改变,因此,CCM的诊断仍然比较困难,相关的临床数据十分有限。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)是人体调节血压、体液和电解质平衡的关键生理系统之一,也是引起心脏重塑的重要信号通路之一[4]。尽管RAAS在CCM发展中的作用已经得到广泛关注,但其具体的分子机制仍然不完全清楚。了解CCM的病理生理改变和分子机制对于完善其预防和治疗策略至关重要。因此,本文将聚焦于探讨CCM与RAAS之间的关系,并评估血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、醛固酮拮抗剂等以RAAS为靶点的药物在CCM治疗方面的潜力,为临床医生提供新的CCM诊断和治疗思路,以改善肝硬化患者的预后。

1 CCM的主要病理改变

1.1 高动力循环

CCM最显著的特点是其高动力性循环。在肝硬化患者中,门静脉压力升高导致血管扩张介质的释放,其中包括一氧化氮(NO)。由于肝硬化患者肝功能下降且存在门体分流,这些血管扩张介质绕过了肝脏降解,继而通过代偿释放并持续在外周循环产生作用。这一过程导致全身血管阻力持续下降,循环血量得以重新分配。由相对低血容量产生的结果是交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和精氨酸加压素系统(AVS)的过度激活。这些系统共同导致心率加速和液体潴留,引发心脏前负荷的增加[5],最终形成高动力性循环。这一路径表明CCM的发展是一个相互关联、逐步加剧的过程,其起点是门静脉压力升高,通过血管扩张介质的释放,最终导致全身循环的调节失衡。

1.2 收缩与舒张功能障碍

心脏收缩与舒张功能障碍是CCM的诊断标准之一。众所周知,β-肾上腺素能受体在心脏收缩中发挥着关键作用。激活β-肾上腺素能受体刺激腺苷酸环化酶生成环磷酸腺苷(cAMP),从而激活蛋白激酶A(PKA),最终导致心肌收缩相关蛋白(如L型钙通道、肌钙蛋白I和肌球蛋白等)的磷酸化。在CCM患者中,由于交感神经张力的增强,心肌细胞长期暴露于高水平的去甲肾上腺素中,导致质膜上β-肾上腺素能受体的脱敏和下调,从而降低了cAMP的生成[6]。

此外,炎症细胞因子也能刺激血管扩张介质NO和一氧化碳(CO)的产生,进而促使环磷酸鸟苷(cGMP)的形成,导致cAMP的降解。通过这一过程,心肌细胞中cAMP依赖性的PKA活性降低,抑制了肌膜L型钙通道与肌浆网的钙释放,从而减少了钙循环,限制了心肌的收缩力[7]。与收缩功能障碍相比,舒张功能障碍被认为是CCM的早期表现,往往在收缩功能障碍之前出现。在CCM患者中,舒张功能障碍的特征是左心室舒张速率和程度的降低,同时伴随着舒张末期充盈压的升高[8]。心肌的纤维化和肥厚也使心脏变得僵硬,从而导致心脏充盈受损和舒张功能障碍。

1.3 电生理异常

CCM患者会出现与潜在病因无关的相应电生理改变,且随其严重程度而恶化。QT间期延长是一种在40%～50%的肝硬化患者中都可见的心电图表现,可作为室性心律失常和/或猝死风险增加的预测因子[9],其他电生理异常包括电-机械不同步以及变时性心功能不全[10]。QT间期延长的机制尚不清楚,但有研究表明,与离子通道特别是钾离子(K+)通道的障碍关系密切,而RAAS在相应离子通道的改变进程中起了重要作用。

2 RAAS经多条途径调控CCM的发生发展

RAAS是肝硬化和门静脉高压症的重要调节通路,其信号传导的改变也参与了高血压、心力衰竭、细胞外基质重塑和纤维化等几种重要病理变化的发生机制[11]。RAAS由2个途径组成,即经典和替代信号途径。经典信号途径是将血管紧张素原通过肾素作用转化为血管紧张素Ⅰ(angiotensin Ⅰ,Ang-Ⅰ),随后在血管紧张素转换酶(ACE)的作用下转化为血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang-Ⅱ),激活Ang-Ⅱ 1型受体(AT1R),进而产生促纤维化作用。

替代信号途径里的主要成分包括Ang-(Ⅰ-Ⅸ)、Ang-(Ⅰ-Ⅶ)和Alamandine。Ang-Ⅰ可以在ACE2的作用下脱氨基生成Ang-(Ⅰ-Ⅸ),也可通过中性内肽酶(NEP)或脯氨酰肽酶(PEP)的作用转化为Ang-(Ⅰ-Ⅶ)。Ang-(Ⅰ-Ⅶ)、Ang-(Ⅰ-Ⅸ)分别通过与Mas受体(Mas-R)、Ang-Ⅱ 2型受体(AT2R)结合来发挥一定的生理功能。Alamandine是RAAS家族近年来发现的新成员,由Ang-(Ⅰ-Ⅶ)脱羧基产生,它通过与Mas相关的G蛋白偶联受体(G protein coupled receptors,GPCR)结合发挥抗纤维化作用[12]。替代信号途径主要介导血管扩张,发挥一定的抗炎、抗氧化和抗纤维化作用[13]。

人体的心血管稳态受到RAAS的双重调节。经典信号途径通过Ang-Ⅱ及AT1R介导,影响心血管系统,导致高血压和炎症。而替代信号途径通过Ang-(Ⅰ-Ⅶ)及其代谢产物作用于AT2R和Mas-R,产生舒张血管和抗炎效应[14]。然而,在CCM中,RAAS的作用尚未得到足够的关注,因此深入了解RAAS在CCM中的病理生理作用将有助于完善临床医师对CCM患者的诊治策略。

2.1 RAAS与CCM炎症的关系

CCM患者多处于肝硬化晚期,常伴发肠道细菌移位、内毒素血症等,这可能通过脂多糖和细菌遗传物质的激活引起免疫系统和交感神经系统的过度活跃。这2个因素共同导致促炎细胞因子水平升高,包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-1β和IL-6等[15]。同时,RAAS中的Ang-Ⅱ增加了黏附分子、细胞因子和化学因子的合成,并对白细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞产生促炎作用。通过AT1R的作用,同样可诱导TNF-α、IL-6和单核细胞化学吸引蛋白-1(MCP-1)的释放[16]。这些炎症因子存在于CCM患者的心脏中,导致心肌收缩力下降[17]。例如,炎症细胞因子之一TNF-α的过度表达增加了心肌纤维化和心肌肥厚,导致左室功能障碍[18]。CCM患者的肠黏膜屏障受损和肠道通透性增加后,细菌和病原体相关分子会从肠道迁移到肠外器官,导致炎症细胞因子和血管舒张介质(如NO)的释放。这些介质促进内脏血管舒张,进一步加剧恶性循环。

虽然目前并不清楚炎症是RAAS激活的直接作用还是间接结果,但有研究表明,在各种心脏炎症模型中,阻断ANG-Ⅱ信号通路可显著降低促炎因子的水平[19]。因此,RAAS诱导的炎症反应可能在CCM的发展中起附加或者叠加作用,而不仅仅是独立依赖于该途径。所以,在CCM的发展过程中,如何准确区分RAAS诱导的炎症和不依赖RAAS的炎症,并找到其相关治疗靶点就显得非常重要。

2.2 RAAS与CCM氧化应激的关系

RAAS在心脏氧化损伤中扮演着主要调节者的角色。还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶是活性氧家族(reactive oxygen species,ROS)的一员,在心肌重构过程中发挥着关键作用[20]。当Ang-Ⅱ与AT1R结合时,活化膜结合的NADPH氧化酶,催化超氧阴离子的生成,导致超氧化物和过氧化氢的产生。这一过程可导致内质网应激和线粒体氧化应激,上调核因子-κB(NF-κB)和相关的炎症基因[21],从而引起线粒体功能障碍、细胞死亡、炎症和纤维化。

研究发现,抗氧化剂亚精胺能够改善肝硬化心肌病大鼠的心脏状况,减少炎症介质的释放,并增加抗氧化酶的活性[22]。此外,也有证据表明盐皮质激素通过增加Ang-Ⅱ诱导的心脏氧化应激,激活AT1R的纤维化作用[23]。在体内已经存在的氧化应激情况下,可能会进一步激活RAAS,形成恶性循环。然而,许多抗氧化剂的临床试验并未完全逆转CCM患者的心血管异常。因此,氧化应激不太可能是导致CCM的唯一原因。仅仅依赖抗氧化剂治疗效果并不理想,这只能作为治疗CCM的一种补充策略。如果能够正确地识别氧化应激的来源,就可以在CCM的临床治疗中有针对性地进行抗氧化治疗。

2.3 RAAS与CCM心肌纤维化的关系

心肌纤维化的特点是在心脏壁或间隔内产生和沉积过多的细胞外基质(ECM)。这一现象与多种心脏疾病相关,包括急性心肌梗死、高血压、主动脉狭窄、瓣膜疾病引起的心肌肥大、肥厚型心肌病、扩张型心肌病、以及衰老等[24],也包括CCM。已有研究证实,RAAS是导致心脏纤维化的主要途径之一,与转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)的原纤维素通路相互作用,共同调节心肌的纤维化。TGF-β是Ang-Ⅱ/AT1R的主要下游信号分子,以自分泌或旁分泌的方式诱发心脏纤维化[25]。

心肌细胞损伤后,RAAS成分Ang-Ⅱ在心脏的表达显著升高[26],引起成纤维细胞增殖和肥大,从而导致产ECM蛋白的成纤维细胞和肌成纤维细胞数量增加,进一步刺激成纤维细胞的增殖和活化[27]。Ang-Ⅱ还可以增加TGF-β、ECM蛋白、层状蛋白和纤维支气管素、胶原蛋白Ⅰ和Ⅱ的表达[28],通过激活巨噬细胞和成纤维细胞以及丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)积聚细胞外基质而产生出更多的亲纤维细胞因子,最终促进心肌纤维化[29]。

同时,TGF-β也是心脏成纤维细胞合成胶原蛋白的最强刺激剂之一[30],它除了可以刺激成纤维细胞活化和促进胶原合成外,还可以诱导心肌细胞凋亡。还应该强调的是,在没有TGF-β的情况下,Ang-Ⅱ不会引起心脏肥大和纤维化,但可以诱导TGF-β的合成[27]。TGF-β信号传导的抑制以及TGF-β的遗传消融已被证明可减少心肌纤维化,并在心脏重塑模型中改善心脏功能障碍[31]。这一发现突显了心脏纤维化发展中TGF-β的关键作用,表明通过干预RAAS和TGF-β通路可能有助于调控心脏纤维化的进程。

2.4 RAAS与CCM心律失常的关系

QT间期延长是CCM患者最常见的心律失常类型,它的发生可能与下列因素有关,包括心脏活性物质分流到体循环、离子通道重塑和自主神经功能障碍等[32]。在这些原因中,K+通道的改变,被认为是导致QT间期延长的主要机制之一。CCM患者体内高循环水平的Ang-Ⅱ抑制体内的K+通道,导致动作电位延长,从而引起QT间期相应的延长[33]。同时,Ang-Ⅱ和醛固酮对细胞膜离子通道也具有直接的调节效应。Ang-Ⅱ可诱导大鼠门静脉血管平滑肌细胞的L型钙通道增加[34],醛固酮可下调心肌细胞外向钾电流,进而延长动作电位时程,引起复极延长。

细胞内钙的流动也是RAAS激活的靶点之一。在RAAS刺激期间,心肌细胞中AT1R会激活蛋白激酶C(PKC)依赖性信号级联反应。在此过程中,磷脂酶C将磷脂酰肌醇4,5-二磷酸水解成肌醇三磷酸(IP3)和二酰甘油,进一步激活PKC并促进核IP3受体、Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(cal-modulin-dependent protein kinase Ⅱ,CaMKⅡ)的激活以及肌钙蛋白I和T的磷酸化,从而改变肌丝钙敏感性[35]。CaMKⅡ本身是一种信号分子,影响心肌细胞内的众多靶点。此外,RAAS的过度刺激和PKC依赖性信号级联的延长激活可能通过CaMKⅡ介导的钙处理蛋白,特别是兰尼碱2型受体(ryanodine receptor type 2,RyR2)和受磷蛋白(PLN)的磷酸化进一步影响钙通道,引起心律失常[35]。

3 RAAS靶点药物对CCM的潜在治疗作用

目前的RAAS靶点药物主要包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、肾素抑制药、醛固酮受体拮抗剂以及血管紧张素-脑啡肽酶双重抑制药[36]。

3.1 ACEI、ARB与肾素抑制药的潜在作用

ACEI主要通过抑制ACE,减少Ang-Ⅱ的水平,使得血管扩张产生降压作用。ARB是一类对AT1R具有高度亲和力的药物,它的药理作用为竞争性拮抗AT1R,改善由于Ang-Ⅱ所引起的血管收缩作用,通过降低外周血管阻力而降压。二者目前均为抗高血压的一线药物。但是,这两类药物在使用一段时间后均可出现醛固酮逃逸现象,造成患者体内醛固酮水平升高,加速心肌间质的纤维化并引起心肌肥厚,可能会加重心肌损伤。肾素抑制药可以通过降低肾素活性,明显减少Ang-Ⅰ的产生,其代表药物阿利吉仑可以通过结合肾素作用于肾素-血管紧张素系统,阻止血管紧张素原转化为Ang-Ⅰ,降低Ang-Ⅰ和Ang-Ⅱ的水平,同时降低血浆肾素活性,从而参与RASS的生物学效应[37],发挥一定的抗氧化[38]与抗纤维化[12]作用。

3.2 醛固酮受体拮抗剂的潜在作用

螺内酯是一种非选择性醛固酮受体拮抗剂,主要通过与远曲小管中醛固酮依赖性钠-钾交换位点的受体竞争性结合起作用,可增加水和钠的排出量,同时具有保钾作用,临床常作为利尿剂,用于水肿性疾病、高血压、原发性醛固酮增多症等疾病的治疗。为了确定22例肝硬化患者和10例年龄匹配的对照者长期接受醛固酮拮抗剂治疗的效果,Pozzi等[39]于2007年进行的一项研究得出结论：醛固酮拮抗剂可显著降低左心室壁厚度、左室舒张末期容积和肝静脉压力梯度,并提出β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂的叠加使用在改善CCM患者的心功能障碍方面发挥了一定作用。研究表明,螺内酯可以同时减轻异常的ACE2表达,纠正膜附着和游离循环ACE2以及Ang-Ⅱ和Ang-(Ⅰ-Ⅶ)之间的平衡,增加Ang-(Ⅰ-Ⅶ)水平,减轻Ang-Ⅱ-AT1途径过度表达的危害[40],即平衡RAAS经典和替代信号途径,发挥抗炎、抗纤维化等心脏保护作用。

3.3 血管紧张素-脑啡肽酶双重抑制药的潜在作用

血管紧张素-脑啡肽酶双重抑制药由AT1R阻断剂和脑啡肽酶抑制剂组成,代表药物为沙库巴曲缬沙坦,目前临床主要用于治疗射血分数降低的心力衰竭和高血压。其中的AT1R阻断剂可以通过阻断AT1R发挥一定的抗纤维化作用,而脑啡肽酶抑制剂则可以通过抑制脑啡肽酶,提高血浆中利钠肽的水平,从而发挥降压和抗纤维化作用。临床试验研究表明,该类药可降低心脏病患者的猝死率、心力衰竭住院风险以及全因死亡率[41]。

目前RAAS靶点药物与CCM之间的关系研究相对较少,潜在的药理学活性和在临床上发挥的作用还需深入挖掘和观察。如何更加系统全面地认识RAAS靶点药物在CCM治疗过程中可能起到的作用,对临床治疗CCM来说,是一个值得深入研究的问题,也希望能有更多的临床观察和基础研究来完善相关具体机制。

4 小结

CCM是一种特定的心脏功能障碍,常见于超过一半的肝硬化患者。然而,CCM患者的临床症状不典型,诊断困难,并没有引起临床医师足够的重视。目前本病尚无特效治疗方法,传统的治疗重点集中于充血性心力衰竭的对症治疗。RAAS的激活可引起心脏重塑与功能障碍,通过经典信号途径与替代信号途径二者之间的平衡影响着CCM患者的预后。一些以RAAS为靶点的药物通过作用于该系统的关键环节,发挥着抗炎、抗纤维化等作用,可以有效改善CCM患者的心功能。深入研究CCM与RAAS之间的病理生理关系可以为临床医师提供新的认识,完善CCM患者的治疗策略,进一步提高患者生活质量,减少死亡风险。