达格列净联合维格列汀治疗老年糖尿病肾病患者的效果

张欢,魏爽,郭雨轩,佀建茹

(河南省直第三人民医院 调剂室,河南 郑州 450006)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是一种起病特征较为隐匿、病程进展缓慢的糖尿病并发症,其主要病理表现是微血管病变,目前发病机制尚不十分清楚,认为多与机体长期高糖状态所致糖基化终末产物积累于肾小球,继而引发肾小球硬化有关[1]。既往研究发现,中国将近有33.6%的住院糖尿病患者进展为DN[2],且常见、多发于老年群体。目前,针对DN的治疗主要以降糖、降压以及缓解肾功能损伤等为主。2020年糖尿病肾病专家共识解读指出,钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose-cotransporter-2 inhibitors,SGLT2i)、种肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制剂等新型药物均被推荐为优化降糖治疗,在延缓DN进展、改善肾脏结局中有一定前景[3]。维格列汀是一种DPP-4抑制剂,能有效改善胰岛素分泌状态,抑制高血糖释放,从而达到降血糖并减少低血糖发生的目的[4]。作为新型口服的SGLT2i,达格列净可降糖,还能改善血液流变性异常,保护肾功能[5]。本研究将达格列净联合维格列汀用于老年DN患者中,探讨其对尿蛋白与肌酐比值(urinary protein to creatinine ratio,uPCR)、肾小球滤过率(glomerular filtration rate,eGFR)和血清内皮素1(endothelin-1,ET-1)的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2021年1月至2023年1月在医院内分泌科以及肾脏内科收治的98例老年DN患者作为研究对象。本研究经医院医学伦理委员会审批通过,均签署知情同意书。依照随机数字表分为对照组和观察组,各49例。观察组:男27例,女22例;年龄65～85(74.22±5.14)岁;病程5～21(15.26±3.26)a。对照组:男26例,女23例;年龄65～84(73.85±5.09)岁;病程4～20(15.18±3.59)a。两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具备可比性。

1.2 纳入、排除标准

纳入标准:遵照《糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)》[6]对DN的诊断标准,并依据国际通用的Mogensen DN诊断分期标准[7],即尿白蛋白与肌酐比值(urinary albumin-to-creatinine ratio,UACR)在30～300 g·mol-1;年龄≥65岁;明确2型糖尿病病史;临床资料完整,医嘱依从性良好,能自愿接受本研究药物方案治疗。

排除标准:1型糖尿病病史;高血压2级及以上;因其他疾病造成早期肾功能损伤;入组前3个月内存在心脑血管事件发作史;入组1个月内出现糖尿病急性代谢并发症;既往3个月内有糖皮质激素治疗史;其他原发性肾病;继发性高血压;急性肾衰竭;合并严重感染;合并心、脑、肝及造血系统等严重原发性疾病;受试期间参与其他临床试验或既往3个月内参与其他临床试验;对本研究药物存在禁忌或过敏体质;精神系统疾病或认知障碍。

1.3 治疗方法

两组接受对症基础治疗。(1)接受DN的健康宣教,给予其饮食指导(每日摄盐量2～3 g,每日摄蛋白量0.6～0.8 kg,控制钾、磷饮食及热量摄入量在正常范围,清淡饮食)和运动指导,规范作息,定期监测血糖。(2)降糖治疗:餐后口服二甲双胍片,每次0.5 g,每日2次。(3)抗血小板治疗:口服阿司匹林肠溶片,每次100 mg,每日1次。(4)控制血压:给予苯磺酸氨氯地平片5 mg,每日1次,最大剂量为10 mg·d-1,控制目标血压水平在140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下。(5)控制血脂:血胆固醇增高给予阿托伐他汀(20 mg·d-1)治疗4周,甘油三酯增高用非诺贝特(250 mg·d-1)治疗4周。

对照组接受维格列汀片(国药准字H20193060,江苏豪森药业集团有限公司)治疗,每次50 mg,每日2次,连续治疗12周。观察组在对照组基础上加达格列净片(阿斯利康制药有限公司,国药准字HJ20170119)治疗,初始用药剂量为每日5 mg,清晨口服,不受进食限制,而后用药剂量可依据血糖控制情况适当增至每日10 mg,连续治疗12周。

1.4 观察指标

(1)血糖。治疗前后采用葡萄糖氧化酶法测定两组受试病例的空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)和餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose,2 h PG);采集两组受试病例的外周血,应用德国西门子AD-VIA 2400全自动生化分析仪,采取放射免疫比浊法检测糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)含量。(2)胰岛素抵抗。治疗前后采集空腹静脉血,选择放射免疫分析法测定空腹胰岛素(fastinginsulin,FINS),计算胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)。(3)uPCR、eGFR。治疗前后采集留取的随机中段尿液5 mL,采用免疫比浊法检测尿白蛋白,再选择苦味酸法测定尿肌酐(creatinine,Cr),计算uPCR;采用肾脏病饮食改良简化公式估算eGFR。(4)血清生化指标。治疗前后采集两组受试病例的清晨空腹静脉血,经3 000 r·min-1转速、离心半径10 cm的离心机分离10 min,采集上层清液,冷藏备检。采用酶联免疫吸附试验测定血管内皮功能指标[血管内皮生长因子(vascula rendothelial growth factor,VEGF)、血管生成素-1(angiopoietin-1,Ang1)及ET-1]和其他血清生化指标[血清转化生长因子β1(transforming growth factor β1,TGF-β1)、基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)、组织金属蛋白酶抑制剂-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1)]水平。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 血糖

治疗12周后,两组FBG、2 h PG、HbA1c及HOMA-IR水平低于治疗前(P<0.05),其中观察组低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后的血糖控制水平对比

2.2 uPCR、eGFR水平

治疗12周后,两组uPCR较治疗前降低,且观察组低于对照组(P<0.05),两组eGFR水平较治疗前升高(P<0.05),其中观察组高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后uPCR、eGFR水平 比较

2.3 血管内皮功能指标水平

治疗12周后,两组血清VEGF、Ang1及ET-l水平均低于治疗前(P<0.05),其中观察组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后的血管内皮功能指标水平对比

2.4 血清TGF-β1、MMP-9、TIMP-1水平

治疗12周后,两组血清TGF-β1及TIMP-1水平低于治疗前(P<0.05),且观察组低于对照组(P<0.05),两组血清MMP-9水平较治疗前升高(P<0.05),其中观察组高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后的血清TGF-β1、MMP-9、TIMP-1水平对比

3 讨论

DN发生、发展是糖代谢紊乱、肾脏血流动力学改变、氧化应激以及遗传背景等多种因素综合作用的结果,其病死率低于心血管疾病,死因主要与终末期肾衰竭有关[8]。长期糖代谢异常是DN的典型特征之一,也是引起机体微炎症状态的主要原因,可损伤内皮细胞功能,对内源性凝血系统产生刺激作用,促使血小板活性被激活,进而提升凝血酶的表达水平,进一步加重机体血液的高凝状态和肾脏微循环障碍,导致肾脏损伤和蛋白尿[9]。临床治疗DN的关键在于控制血糖、血压,减少尿蛋白渗出,保护肾功能以及给予一定营养支持。

维格列汀通过对DPP-4受体进行靶向结合,以促使DPP-4受体酶活性丧失,能进一步改善胰岛B细胞功能,促进胰岛素的分泌,以达到降血糖的目的[10]。庞玉萍等[11]指出,2型糖尿病患者使用维格列汀需确保30%以上的胰岛B细胞功能完整,才能发挥显著降糖作用,故治疗存在一定局限性。维格列汀可能是通过改善DN患者的血液黏稠度,并减轻肾脏炎症反应及炎症损伤,达到保护肾功能的目的[12]。达格列净是于2017年被中国国家食品药品监督管理总局首个正式批准上市的SGLT2抑制剂,用于2型糖尿病的降糖治疗,可清除肾脏葡萄糖,降低肾脏对葡萄糖的重吸收;还能减轻机体炎症反应和血液高凝状态,降低人肾小管上皮细胞的氧化应激反应,进一步改善HK-2细胞损伤,保护肾小管[13]。有研究显示,采取达格列净治疗DN患者能改善尿蛋白,其作用机制可能与缓解肾小球压力以及保护近端小管细胞完整性有关[14]。万倩等[15]报道显示,达格列净可能是通过调控哺乳动物雷帕霉素靶蛋白自噬信号通路的活性抑制DN患者的肾小囊脏层上皮细胞(足细胞)的氧化应激和足细胞的凋亡途径,以减轻足细胞损伤,继而改善肾小球滤过功能,从而达到改善肾功能的目的。本研究结果显示,达格列净联合维格列汀治疗可降低FBG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR及uPCR水平,提高eGFR水平,效果优于单一维格列汀治疗,提示联合治疗能纠正老年DN患者的高血糖状态,改善胰岛素抵抗及尿蛋白,提高肾功能。

微血管病变是DN的典型特征,慢性血管内皮炎症是引起微血管病变的主要环节之一,主要特征为病灶局部血管通透性增加以及新生血管的形成与增加[16]。VEGF是目前唯一能高效、特异性地强诱导血管生长的生长因子[17];Ang1能将血管内皮细胞作为靶细胞,不断促进新生血管分化、成熟[18];ET-l是能收缩血管的多肽,其高水平表达不仅可造成局部血管内皮功能受损,还可加重肾脏炎症反应,进一步刺激血管内皮细胞增生,加快肾小球硬化[19]。本研究结果显示,达格列净治疗后,老年DN患者的血清VEGF、Ang1及ET-l水平下降,且低于单一采取维格列汀治疗,提示上述联合治疗方案可抑制血清VEGF、Ang1及ET-l水平,改善微血管病变,利于保护肾功能。

TGF-β1是一种对细胞生长及分化造成影响的负性免疫调节因子,亦被认为是DN发展过程中促进小管间质变质的重要调节因子,在肾脏炎症状态下,TGF-β1高水平表达会刺激细胞外基质合成量增加,继而影响纤溶酶原激活剂活性,造成Ⅳ型胶原的代谢紊乱,导致细胞外基质积聚,造成肾功能下降[20]。肾小球系膜细胞Ⅳ型胶原代谢紊乱是基质金属蛋白酶家族生成抑制和基质金属蛋白酶组织抑制剂分泌增加的结果,血清MMP-9水平降低及TIMP-1升高提示肾小球基底膜胶原改变,可促进肾小球硬化形成[21]。本研究结果显示,两种药物联合治疗能下调老年DN患者的血清TGF-β1、TIMP-1水平,并可升高MMP-9表达水平,提示达格列净联合维格列汀治疗能改善细胞外基质积聚和Ⅳ型胶原的代谢紊乱,以延缓肾小球的硬化进展,达到改善肾功能的治疗效果。

4 结论

达格列净联合维格列汀治疗老年DN患者的效果较好,能改善机体高血糖状态、胰岛B细胞功能、尿蛋白和肾功能,且对血清ET-1等血管内皮功能指标有抑制作用,以改善微血管病变程度,并能下调TGF-β1、TIMP-1水平,增加血清MMP-9的表达量,以改善肾小球硬化。但本研究尚存一些不足之处,如样本量较小,随访时间较短,且未开展多中心临床试验,研究结果可能存在偏差,后期仍需扩大样本量,延长随访观察时间,并开设多中心试验,以探讨达格列净对老年DN患者的干预机制,以期为临床补充更为严谨的数据支持。