病毒性脑炎患者预后不良的危险因素分析

谢娜,郑婷婷,袁萍,刘方

(郑州大学第一附属医院 神经内科,河南 郑州 450000)

病毒性脑炎属于临床常见的由于多个病毒感染引起脑部软膜与蛛网膜发生弥漫性炎性反应病变,多见于儿童,临床实践显示,多数患者可自行改善,部分患者可产生后遗症,严重者可发生死亡[1-3]。因此临床需早期识别病毒性脑炎患者预后不良的影响因素,利于临床制定更为有效、全面的治疗方案,从而改善预后。鉴于此,本研究采用单因素分析、多因素分析探讨影响病毒性脑炎患者预后的因素,以期为临床早期防治措施制定提供可参考数据支持。研究结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以医院2019年6月至2022年5月收治的259例病毒性脑炎患者为研究对象,根据预后情况将患者分为预后不良组(79例)和预后良好组(180例)。预后不良组:男43例,女36例,年龄25～52(38.46±6.27)岁。预后良好组:男105例,女75例,年龄22～53(37.48±7.39)岁。两组一般资料均衡可比(P>0.05)。

1.2 入组标准

纳入标准:与《2010 EFNS病毒性脑膜脑炎的诊断方法和处理指南》[4]中病毒性脑炎诊断标准相符;临床表现为头疼、发热、脑膜刺激征等症状;脑脊液病原菌培养结果呈阳性,即存在病毒感染;初次确诊;家属或患者签署知情同意书;经过医院医学伦理委员会审批通过;接受抗病毒治疗;具有完整临床资料。

排除标准:由其他病原菌引发感染,例如支原体、寄生虫以及细菌等;伴其他中枢神经系统病变,例如颅脑外伤、脑出血、既往癫痫、脑梗死等;伴血液系统病变;伴免疫系统病变。

1.3 调查方法

1.3.1资料收集

利用调查问卷方式收集研究对象资料,内容包括基本资料(性别、年龄、偏瘫、发热、低钠血症、低钾血症、住院时间、发病至住院时间)、病历资料[脑电图情况、脑膜刺激征、血肌酐(serum creatinine,Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、谷丙转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase,GPT)、谷草转氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase,GOT)、血清增殖诱导配体(aproliferation-inducing ligand,APRIL)、血清B淋巴细胞刺激因子(B lymphocyte stimulating factor,BlyS)、血清T细胞正常表达和分泌刺激因子(reduced upon activation, normal T cell expressed and secreted,RANTES)、血清纤维胶凝蛋白3(ficolin 3,FCN3)、血清陷窝蛋白1(cavalry protein 1,Caveolin-1)、血清基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2,MMP-2)]。

1.3.2血清检测方法

取晨起空腹外周肘静脉血6 mL,经3 500 r·min-1转速持续离心15 min,取血清,经酶联免疫吸附法检测血清RANTES、BlyS、Caveolin-1、APRIL、GPT、GOT水平,双抗体夹心法检测血清FCN3、MMP-2水平,酶联速率法检测血清BUN水平,氧化酶法检测Scr水平。

1.3.3预后判定标准

出院6个月,通过格拉斯哥预后分级(Glasgow outcome scale,GOS)[5]评价预后,1级为死亡,2级为植物状态,3级为严重残疾、日常生活不能自理,4级为轻度残疾、日常生活能自理,5级为正常、日常生活能自理。其中1～3级属于预后不良,4～5级属于预后良好。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 单因素分析

两组性别、年龄、偏瘫、发热、低钠血症、低钾血症、住院时间、发病至住院时间、脑电图情况、脑膜刺激征、Scr、BUN、GPT、GOT水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);预后不良组血清APRIL、BlyS、RANTES、FCN3、Caveolin-1、MMP-2水平高于预后良好组(P<0.05)。见表1。

表1 两组相关资料的单因素分析

2.2 logistic回归分析

以病毒性脑炎患者预后情况为因变量,以血清APRIL、BlyS、RANTES、FCN3、Caveolin-1、MMP-2水平为自变量,自变量赋值见表2(以259例的平均值为界,≤平均值=1,>平均值=2)。logistic回归分析显示,血清APRIL(>7.48 μg·L-1)、BlyS(>7.14 μg·L-1)、RANTES(>273.64 ng·L-1)、FCN3(>17.02 mg·L-1)、Caveolin-1(>15.62 μg·L-1)、MMP-2(>496.13 ng·L-1)水平是病毒性脑炎患者预后不良的危险因素(P<0.05)。见表3。

表2 自变量赋值

表3 病毒性脑炎患者预后的logistic回归分析

2.3 ROC分析

以预后不良病毒性脑炎患者为阳性样本,以预后良好病毒性脑炎患者为阴性样本绘制ROC曲线,结果显示,血清APRIL、BlyS、RANTES、FCN3、Caveolin-1、MMP-2水平联合预测病毒性脑炎患者预后不良的AUC为0.804,最佳预测敏感度为92.41%,特异度为68.33%。见表4。

表4 ROC分析

3 讨论

病毒性脑炎是病毒进入中枢神经系统导致脑实质炎症反应,患者以呕吐、发热、癫痫发作、抽搐、局灶性神经功能障碍等为临床主要表现,能引起不同程度脑水肿、坏死和脑功能受损[6]。临床主要治疗原则为采取积极对症支持治疗、规避严重不良结局,但仍有部分患者经过治疗后遗留严重的神经系统功能受损,甚至死亡[7]。因此临床了解影响预后因素对于完善防治措施起着重要作用。

本研究结果表明,预后不良组血清APRIL、BlyS、RANTES、FCN3、Caveolin-1、MMP-2水平高于预后良好组,提示血清APRIL、BlyS、RANTES、FCN3、Caveolin-1、MMP-2水平与病毒性脑膜炎存在一定关联性。FCN3属于ficolin,其可激活甘露糖与凝集素有关丝氨酸蛋白酶相结合,裂解补体分泌C3b、C4b等调理素,起到抗感染功能[8]。杨永康等[9]研究表明,FCN3在创伤性损伤患者的发生、进展中发挥一定作用,可作为临床评价创伤性脑损伤预后的指标之一。由此可知,FCN3属于影响脑损伤预后因素之一,与本研究中logistic回归分析结果一致。临床研究显示,MMPs和中枢神经系统感染具有紧密关联,可能是由于MMPs可降解血管基底膜处Ⅳ型胶原蛋白,损坏血脑屏障,导致T细胞能顺利经过血脑屏障至大脑,而MMPs有重建、修复与促进局部血管产生等多个功能,能激活颅内炎症反应,MMP-2属于MMPs分类之一,已将其认为是中枢神经系统感染的一种炎性标志物[10]。杨梅[11]研究表明,外周血MMP-2水平是病毒性脑炎的一种生物标志物,可变成早期诊断预测因子。本研究结果显示,血清MMP-2水平>496.13 ng·L-1为影响病毒性脑炎患者预后的独立危险因素,说明血清MMP-2水平升高可对预后产生负面影响。Caveolin-1表达异常可丧失陷窝功能,和缺血缺氧性脑损伤、神经系统发育、中枢神经系统肿瘤等相关。王莎等[12]研究指出,Caveolin-1于病毒性感染中具有重要作用,病毒经小窝的介导内吞功能进入宿主细胞,并于细胞中大量复制与组装,同时分泌病毒颗粒,引发病毒性疾病发生以及促进病情进展。本研究结果显示,Caveolin-1水平升高,病毒性脑炎患者预后不良发生风险升高,说明Caveolin-1可作为预测预后血清指标。BlyS与APRIL均为肿瘤坏死因子家族成员,其主要由巨噬细胞、部分树突状细胞、嗜中性粒细胞以及活化T细胞表达,为机体中重要免疫调节因子,在T淋巴细胞的活化、应答和B淋巴细胞平衡等调节过程中起着重要作用[13-14]。以往研究表明,于某些病理下,APRIL、BlyS的表达改变可引发免疫功能异常,进而促进病情进展[15-16]。logistic回归模型分析显示,血清APRIL(>7.48 μg·L-1)、BlyS(>7.14 μg·L-1)水平为病毒性脑炎患者发生预后不良的独立危险因素,由此可知,血清APRIL、BlyS水平升高可对病毒性脑炎患者预后产生影响,可作为临床早期预测预后的指标。其原因可能是,血清APRIL、BlyS水平升高可影响T细胞、B细胞免疫功能,导致机体对于病毒感染的抵抗能力减弱,从而加剧脑损伤,导致预后效果不佳。RANTES为长链糖蛋白,编码基因处在17q11.2上,结构为高度保守性,可在多个细胞内转录合成,可诱导多个炎症因子与细胞活化,加剧局部免疫损伤。报道显示,RANTES能诱导特异性CD8+T细胞的合成,定向趋化移动到病毒侵袭组织,加快特异性免疫反应发生速度[17]。多因素分析结果表明,血清RANTES水平>273.64 μg·L-1为病毒性脑炎患者预后不良的危险因素,提示RANTES在病毒性脑炎患者预后评估中提供可参考数据。可能是因为,病毒毒素通过血脑屏障时对抗原递呈细胞产生刺激,并经过其递呈作用至巨噬细胞,活化巨噬细胞,经过内质网合成与释放大量RANTES至血液中,提高血清内RANTES水平,此外,RANTES可激活MAPK,将其磷酸化后迁移到细胞核中,促进核转录因子活化,加重炎症反应,加剧脑组织损伤度。

血清APRIL、BlyS、RANTES、FCN3、Caveolin-1、MMP-2水平均可对病毒性脑炎患者预后发挥作用,本研究结果显示,联合应用预测预后不良的AUC达0.804,表明血清APRIL、BlyS、RANTES、FCN3、Caveolin-1、MMP-2水平联合应用可有效预测预后效果,为临床完善治疗方案提供可靠依据。

4 结论

血清APRIL、BlyS、RANTES、FCN3、Caveolin-1、MMP-2水平在病毒性脑炎患者中呈高表达,且联合应用可为临床评估预后效果提供依据,便于临床完善治疗方案。