血清白细胞介素1β、半胱胺酸天冬氨酸蛋白水解酶3水平与颅内动脉瘤患者术后发生脑血管痉挛的关系△

张云鹏，陈小帅，王岩，李玉明，李昊

1 北京市平谷区医院神经外科，北京 101200

2 首都医科大学附属北京天坛医院神经血管一病区，北京 100070

颅内动脉瘤是临床上较为常见的一种脑血管疾病，一旦发生破裂，会导致患者出现颅内压升高、意识障碍、残疾等，病情严重的患者甚至发生死亡[1]。介入栓塞术是治疗动脉瘤的重要手段，其可让动脉瘤囊内血流消失，从而避免动脉瘤再次发生破裂出血的风险。然而，颅脑解剖关系复杂，部分患者在术后出现脑血管痉挛情况，其可导致患者出现神经功能障碍等继发性损害，是颅内动脉瘤术后患者致残、病死的主要原因[2]。因此，如何积极防治颅内动脉瘤患者术后发生脑血管痉挛具有重要的临床意义。血清白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）是神经系统中重要的炎性介质之一，其可促进炎性因子表达，参与机体炎症反应的发生、发展过程[3]。半胱胺酸天冬氨酸蛋白水解酶3（cysteinyl aspartate specific proteinase 3，Caspase-3）是调控细胞生长、分化、凋亡等过程的蛋白酶，其与血管内皮细胞凋亡存在一定的关系[4]。现有研究认为炎症及免疫反应、诱导自由基产生、血管内皮损伤等均是脑血管痉挛的发病机制[5]。由此推测血清IL-1β及Caspase-3可能参与了颅内动脉瘤患者术后脑血管痉挛的发生与发展过程，本研究旨在探讨血清IL-1β、Caspase-3与颅内血管瘤患者术后发生脑血管痉挛的关系，以期为临床预测及防治脑血管痉挛提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月至2022年1月于北京市平谷区医院及首都医科大学附属北京天坛医院拟行介入栓塞术手术治疗的颅内动脉瘤患者。纳入标准：颅内血管瘤符合《颅内血管瘤血管内介入治疗中国专家共识（2013）》[6]中诊断要求；肝肾功能正常；符合介入栓塞术治疗指征。排除标准：存在恶性肿瘤；合并传染性疾病或感染性疾病；存在血管硬化性高血压、血液系统疾病；存在颈外动脉结扎治疗史；伴精神疾病或先天性动脉瘤。根据纳入、排除标准，共纳入80例颅内动脉瘤患者，根据术后脑血管痉挛发生情况将其分为发生组（n=33）和未发生组（n=47）。本研究经过首都医科大学附属北京天坛医院医学伦理委员会审批通过（K202202-07）。

1.2 方法

所有患者入院后次日清晨7：00采集所有患者空腹外肘静脉血5 ml，以15 cm半径，3500 r/min速率离心10 min后取血清，采用酶联免疫吸附法测定血清IL-1β、Caspase-3水平。收集所有患者的基线资料，包括性别、年龄（≥60岁、＜60岁）、颅内动脉瘤类型（感染性、外伤性、动脉粥样硬化性）、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒等。记录所有患者的实验室指标，包括尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，Scr）水平、纤维蛋白原（Fibrinogen，FIB）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、空腹血清高密度脂蛋白胆固醇（high density liptein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、白细胞计数、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、白蛋白等，采用全自动生化分析仪测定BUN、Scr、TC、TG、HDL-C、LDL-C、ALT、AST指标，采用全自动凝血分析仪测定FIB，采用血细胞分析仪测定白蛋白水平，采用流式细胞仪测定白细胞计数。

1.3 脑血管痉挛判定标准

参照《脑血管痉挛防治神经外科专家共识》[7]，于介入栓塞术治疗后4 d对所有患者实施数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）检查，以同年龄段健康人群脑血管直径作为参考，脑血管直径较同年龄段健康人群脑血管直径≥10%即可判定存在脑血管痉挛。

1.4 统计学方法

应用SPSS 25.0软件对数据进行统计分析，符合正态分布且方差齐性的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验，若存在1个期望计数≥1且＜5，采用连续性校正χ2检验，若存在2个期望计数≥1且＜5，采用Fisher 确切概率法；采用Pearson相关性检验分析血清IL-1β、Caspase-3之间的相关性，采用Logistic回归模型分析颅内动脉瘤患者术后发生脑血管痉挛的危险因素，绘制受试者工作特征曲线（receiver operator characteristic，ROC），计算ROC曲线下面积（area under curve，AUC），检验血清IL-1β、Caspase-3对颅内动脉瘤患者术后脑血管痉挛发生的预测效能，AUC≤0.5为无预测价值，0.5＜AUC≤0.7预测价值较低，0.7＜AUC≤0.9预测价值较高，AUC＞0.9预测价值高。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 颅内动脉瘤患者术后发生脑血管痉挛影响因素的单因素分析

两组患者性别、年龄、颅内动脉瘤类型、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒、血清BUN、Scr、FIB、TC、TG、HDL-C、LDL-C、ALT、AST、白蛋白水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。发生组患者IL-1β、Caspase-3水平、白细胞计数均高于未发生组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

表1 颅内动脉瘤患者术后发生脑血管痉挛影响因素的单因素分析

2.2 血清IL-1β 与血清Caspase-3 之间的相关性

Pearson相关性检验分析结果显示，血清IL-1β与血清Caspase-3之间呈正相关（r=0.853，P＜0.01）。

2.3 颅内动脉瘤患者术后发生脑血管痉挛影响因素的多因素分析

将单因素中差异有统计学意义的IL-1β、Caspase-3及白细胞计数作为自变量（均为连续型变量），颅内动脉瘤患者术后脑血管痉挛发生情况作为因变量（未发生=0，发生=1），纳入Logistic回归模型进行多因素分析，结果显示，IL-1β水平、Caspase-3水平及白细胞计数升高均是颅内动脉瘤患者术后脑血管痉挛发生的危险因素（OR ＞1，P＜0.05）。（表2）

表2 颅内动脉瘤患者术后发生脑血管痉挛影响因素的多因素分析

2.4 血清IL-1β、Caspase-3 及两者联合预测颅内动脉瘤患者术后发生脑血管痉挛的诊断效能

血清IL-1β、Caspase-3及两者联合预测颅内动脉瘤患者术后发生脑血管痉挛的AUC分别为0.784、0.783、0.845，预测价值均较高，两者联合预测的AUC最大。（图1、表3）

图1 血清IL-1β、Caspase-3及两者联合预测颅内动脉瘤患者术后发生脑血管痉挛的ROC曲线图

表3 血清IL-1β、Caspase-3及两者联合预测颅内动脉瘤患者术后发生脑血管痉挛的诊断效能

3 讨论

颅内动脉瘤患病率、致残率及病死率均较高，相关研究表明，颅内动脉瘤一旦发生破裂，其致残率、病死率高达25%～50%[8]。介入栓塞术可有效降低颅内动脉瘤再次破裂风险，改善患者预后，但部分患者仍术后出现脑血管痉挛，可引发脑组织缺血、迟发性脑损伤等，是导致患者致残、病死的主要原因，研究显示，颅内动脉瘤患者术后脑血管痉挛的发生率为50%～70%[9]。本研究中脑血管痉挛发生率为41.25%（33/80），虽然低于上述发生率，但仍说明颅内动脉瘤患者术后脑血管痉挛发生风险较高，因此，早期积极预测颅内动脉瘤术后脑血管痉挛至关重要。

本研究结果显示，发生组患者IL-1β、Caspase-3水平均高于未发生组患者，表明血清IL-1β、Caspase-3水平升高可能与颅内动脉瘤患者术后脑血管痉挛发生有关。多因素分析结果显示，血清IL-1β、Caspase-3水平升高均是颅内动脉瘤患者发生术后脑血管痉挛的危险因素。ROC曲线显示，血清IL-1β、Caspase-3水平对患者术后发生脑血管痉挛的预测效果均较高。脑血管痉挛的病理机制与血管平滑肌细胞内皮依赖性、血管收缩增强、超微结构及功能改变有关[10]。IL-1β主要由单核细胞及巨噬细胞产生，是一种促炎细胞因子，在炎症反应的发生、发展过程中具有重要作用[11]。血清IL-1β水平升高提示机体存在炎症反应，炎症反应可损伤血管内皮细胞，致使血管内皮细胞功能下降，降低血管顺应性，并激活凝血因子，促进血栓形成，增加外周血管压力，增强血管收缩力度，进而促进脑血管痉挛发生、发展[12]。血清IL-1β水平升高可刺激氧自由基产生，而氧自由基可刺激血管内皮细胞，使其产生内皮素-1（endothelin 1，ET-1），ET-1可与血管平滑肌上的受体结合，并通过活化蛋白酶C来促进血管收缩，进而促进脑血管痉挛发生[13]。Caspase-3是细胞凋亡过程中最重要的终末剪切酶，其可通过N末端结构域介导肽一肽结合来调节细胞黏附、生长、分化、凋亡等过程，在炎症反应、免疫、组织纤维化等多种病理过程中均有重要作用[14]。相关研究表明，发生脑血管痉挛的患者脑血管内平滑肌细胞及内皮细胞存在凋亡情况[15]。Caspase-3水平升高可加速血管内皮细胞凋亡，导致其出现功能障碍，增加血管通透性，提高脑血管阻力，增强血管收缩功能，进而诱发脑血管痉挛[16-17]。Caspase-3水平升高可诱发神经炎性反应及氧化应激，其可刺激血管内皮细胞释放缩血管物质，改变血管平滑肌细胞内皮依赖性，并增强血管收缩力度，诱发脑血管痉挛发生[18]。

本研究结果显示，血清IL-1β与Caspase-3呈正相关，这可能与血管内皮细胞凋亡相关机制有关。Caspase-3可通过异源活化方式水解来放大凋亡信号，并将凋亡信号向下传体，进而调控细胞凋亡[19]。因而Caspase-3水平升高可能会导致T淋巴细胞及产生抗体的B淋巴细胞功能异常，导致单核细胞及巨噬细胞大量释放，从而提高血清IL-1β水平，加重机体炎症反应[20]。因此，血清Caspase-3水平升高会导致血清IL-1β水平升高，并参与颅内动脉瘤患者术后脑血管痉挛发生、发展过程。本研究结果还显示，白细胞计数升高也是颅内血管瘤患者术后脑血管痉挛发生的危险因素，这可能与白细胞计数升高诱发炎症反应，致使内皮细胞功能障碍，增强血管收缩功能有关。

本研究也存在一定的不足之处：纳入样本量较少，且为单中心研究，这可能会影响研究结果外推；其他因素是否会降低术后脑血管痉挛发生风险未进行深入分析，未来将开展前瞻性研究进行证实。

综上所述，颅内动脉瘤患者术后发生脑血管痉挛风险较高，血清IL-1β、Caspase-3水平升高与颅内动脉瘤患者术后脑血管痉挛发生密切相关，且两者联合预测术后脑血管痉挛发生的效能较高，可能成为临床预测术后发生脑血管痉挛及治疗靶点的生物学指标。