芪参益气滴丸联合新型口服抗凝药干预高危非瓣膜性房颤患者的临床观察

王霄，邵正斌，魏青

1 安徽中医药大学 安徽合肥 230012

2 安徽中医药大学第一附属医院 安徽合肥 230031

非瓣膜性房颤（Non-Valvular Atrial Fibrillation，NVAF）是目前临床上较为常见的一种室上性心律失常，主要是指心房快而无序的搏动，其发病率随着年龄的增加而上升。房颤导致心房失去节律性的收缩，使心房血流速度下降、血流瘀滞，引起纤溶系统和凝血功能的紊乱，从而增加栓塞的发生率。与非房颤患者相比，其卒中发生率提高约5倍，女性全因死亡率提高约2倍、男性提高约1.5倍[1]。房颤导致的卒中严重威胁患者的生命健康，因此抗凝抗栓是治疗NVAF的关键环节。《中国心脏起搏与心电生理杂志》发布的指南指出对于CHA2DS2-VASc积分≥2分的男性或≥3分的女性推荐其口服抗凝治疗[2]。欧洲心律协会在2021年发布的指南中又指出新型口服抗凝药是非瓣膜性房颤患者预防卒中的首选抗凝药物[3]。利伐沙班因服药方便、无需定时监测凝血功能、抗凝效果佳而作为目前较为常用的一种新型口服抗凝药，但单独使用抗凝药物治疗易引起出血风险，联合其他药物治疗可改善其不足之处。中医中药因多方位、多层次、多靶点的作用特点，在临床上治疗NVAF多具有显著、独特的疗效。中医指出高危NVAF的基本病机多为气虚血瘀，针对其病机特点的中成药芪参益气滴丸具有益气活血之功，在临床上可用于房颤。本研究旨在探讨芪参益气滴丸联合低剂量利伐沙班对高危NVAF患者凝血水平、生活质量水平、主要心血管不良事件发生率的影响。

资料与方法

1 入组标准

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 非瓣膜性房颤诊断标准参照国内外专家共识及《心房颤动：目前的认识与治疗的建议2021》中的诊断标准[2]，即（1）心电图或Holter记录到如下特征：①P波消失，代之以小而不规则的基线波动，形态与振幅均变化不定，即f波；②RR间期绝对不规则；③QRS波可正常，也可增宽变形。（2）听诊：第一心音强弱不等；触诊：脉搏短绌。（3）排除瓣膜病变。

1.1.2 中医诊断标准 参照中华人民共和国中医行业标准中《中医病症诊断疗效标准》[4]中相关疾病心悸、胸痹诊断规范制定：（1）主症：心悸、黑矇、乏力、胸闷、气短、气促；（2）兼次症：胸痛、烦躁、自汗、头晕、喘息等；（3）舌象：舌质淡红、紫暗或瘀斑，苔白或黄；（4）脉象：脉结代、弦数、弦滑、数或细数。与主症相符一项或多项，再与舌脉结合，即可诊断。

1.2 纳入、排除、剔除标准

1.2.1 纳入标准 符合非瓣膜性房颤的西医诊断标准、中医诊断标准，并满足高危房颤患者特征（即高栓塞、高出血风险：年龄＞65岁，CHA2DS2-VASc评分≥2分的男性或≥3分的女性且HAS-BLED评分≥3分）；观察期间未同时使用其他类型抗凝药物，能配合治疗方案，完成规定疗程。

1.2.2 排除标准 未达到非瓣膜性房颤的西医诊断标准或不满足中医辨证；伴有其他可引起房颤相关症状的疾病如早搏、心动过速等；或合并精神疾病、严重感染、恶性肿瘤；药物过敏者。

1.2.3 剔除标准 中途因各种因素停止治疗导致数据不全或者无法进行数据统计者。

2 一般资料

选取2021年10月—2022年8月安徽中医药大学第一附属医院心内科收治的60例高危NVAF患者，按照随机数字表法分为对照组（利伐沙班10mg qd）和治疗组（利伐沙班10mg qd+芪参益气滴丸1袋，3次/d），各组30例。治疗组病患性别年龄情况：男13例，女17例，年龄67～93岁，平均（80.33±6.83）岁；对照组病患性别年龄情况：男13例，女17例，年龄69～92岁，平均年龄（82.53±6.46）岁。2组病患一般资料比较，无明显统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

3 治疗方法

对照组给予高危NVAF患者口服利伐沙班片（广东东阳光药业生产、规格10mg ×30片、国药准字H20213374、批号2303039）10mg/次，1次/d。治疗组在对照组的基础上口服芪参益气滴丸（天士力制药生产、规格0.5g×15袋、国药准字Z20030139、批号221139、成分（黄芪、丹参、三七、降香油））1袋/次，3次/d，餐后温水服用。2组均以8周为1个疗程，连续治疗3个疗程。

4 疗效指标

主要观察2组患者治疗前后凝血水平（D-D、PLT、PT、APTT）、生活质量水平（生活质量评分、EHRA房颤症状、中医症候积分、房颤负荷）及卒中事件（血栓事件、出血事件）的发生率。

4.1 凝血指标 应用全自动生化分析仪（品牌：日立；型号：7600-120/ISE），分别于治疗前后采集患者空腹静脉血液5mL，分离提取血清，检测D-二聚体（D dimer，D-D）、血小板（Platelets，PLT）、活化部分凝血酶原时间（Activated Partial Prothrombin Time，APTT）、凝血酶原时间（Prothrombin Time，PT）水平。

4.2 生活质量指标 分别于治疗前后评估患者的生活质量评分（参照《2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients with Atrial Fibrillation》[5]）、中医症候积分（参照《中药新药临床研究指导原则》[6]制定，显效：证候积分减少≥70%；有效：证候积分减少≥30%；无效：证候积分减少＜30% ；加重：证候积分减少＜0）、房颤负荷、EHRA房颤症状评分（参照《2020ESC Guidelines for the Diagnosis and Management of Atrial Fibrillation Developed in Collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery》[7]），并对2组病患治疗后的血栓事件、出血事件进行统计。

5 统计学方法

采取SPSS25.0软件对数据进行分析统计，计量资料数据服从正态分布且方差齐，则统计描述采用均数士标准差（±s），同组治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验进行统计分析；若资料不服从正态分布或总体方差不齐，或为有序分类变量资料，则采用Wilcoxon秩和检验或H检验进行统计分析；计数资料采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 2组病患治疗前后凝血指标比较

治疗前2组患者的D-二聚体（D-D）、血小板（PLT）、血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）（t=0.19，P=0.85）（t=-1.39，P=0.17）（t=1.25，P=0.22）（t=0.66，P=0.51）比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗24周后，2组患者的D-D、PLT（t=-4.67，P＜0.05）（t=-8.24，P＜0.05）较治疗前均下降，PT、APTT（t=1.67，P＜0.05）（t=1.99，P＜0.05）均长于治疗前，且治疗组患者D-D、PLT（t=1.23，P＜0.05）（t=5.05，P＜0.05）水平降低程度均大于对照组（P＜0.05），但治疗组较对照组PT、APTT（t=0.51，P=0.62）（t=1.37，P=0.18）延长不明显，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 2组病患治疗前后凝血指标比较（±s）

表1 2组病患治疗前后凝血指标比较（±s）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05

组别例数PLT（×109个/L）D-D/ng·mL-1治疗前治疗后治疗前治疗后对照30230.53±14.63162.27±15.41＊ 0.80±0.390.54±0.15＊治疗30225.47±13.46131.50±13.45＊△0.82±0.370.38±0.11＊△注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05组别例数APTT/sPT/s治疗前治疗后治疗前治疗后对照3024.93±2.9830.75±7.89＊11.59±2.1114.72±3.46＊治疗3025.46±3.1333.78±2.65＊12.34±2.5615.96±2.21＊

2 2组病患治疗前后生活质量指标比较

2组患者治疗前中医症候积分、房颤负荷、生活质量评分（t=1.59，P=0.12）（t=0.47，P=0.64）（t=0.80，P=0.43）比较差异无统计学意义（P＞0.05）；与治疗前比较，治疗后2组患者中医症候积分、房颤负荷（t=13.98，P＜0.05）（t=21.54，P＜0.05）均下降，生活质量评分上升（t=-41.10，P＜0.05），且治疗组上述指标（t=4.11，P＜0.05）（t=3.32，P＜0.05）（t=9.40，P＜0.05）改善程度较对照组更优（P＜0.05）。见表2。

表2 2组病患治疗前后生活质量指标比较（±s）

表2 2组病患治疗前后生活质量指标比较（±s）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

组别例数生活质量评分中医症候积分房颤负荷/h治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组3036.50±3.3749.43±3.29＊28.13±2.5816.87±4.63＊14.67±2.946.98±1.63＊治疗组3037.13±2.7658.07±3.80＊△30.10±6.2912.63±2.40＊△15.02±2.614.71±0.79＊△

3 2组病患治疗前后EHRA房颤症状比较

治疗后2组患者EHRA房颤症状较前改善，其中治疗组总有效率86.67%（显效9例、有效17例、无效4例）明显高于对照组总有效率73.33%（显效3例、有效19例、无效8例），且存在统计学意义上的差异（Z=-2.024，P＜0.05）。见表3。

表3 2组病患治疗前后EHRA房颤症状改善情况比较

4 疗程结束后卒中事件发生率

在疗程结束后对2组患者卒中事件（血栓事件、出血事件）的发生进行统计。治疗组血栓事件发生率3.33%（1例），对照组血栓事件发生率10.00%（3例），治疗组与对照组比较，差异无统计学意义（χ2=0.27，P＞0.05）；治疗组出血事件发生率3.33%（1例），对照组出血事件发生率13.33%（4例），治疗组与对照组比较，无明显统计学差异（χ2=0.89，P＞0.05）。见表4。

表4 卒中事件发生情况

讨 论

近年来大量指南指出，对于NVAF患者或其他不能耐受维生素K拮抗剂的房颤患者而言，新型口服抗凝药是其最佳的选择；且利伐沙班在预防NVAF患者血栓栓塞事件方面，其疗效不劣于、甚至优于华法林。对于具有高栓塞、高出血风险的高危NVAF患者，推荐其口服利伐沙班10mg/次，1次/d[7]。

房颤目前在祖国医学上尚无统一归属，但依据其临床表现多将房颤归为“心悸”“胸痹”范畴。阴阳失衡、气血亏虚所导致的心失所养为其总病机；高危NVAF的基本病机多为气虚血瘀，总属本虚标实之证。东汉时期张仲景自创的桂枝茯苓丸、桃核承气汤等已将活血化瘀法寓于心悸的治疗中；陈成等[8]研究指出：在西药常规治疗的基础上，对气虚血瘀型房颤加用补阳还五汤进行治疗，发现用补阳还五汤可改善患者血液高凝状态，减少栓塞事件的发生。可见中医治疗高危NVAF患者，总以活血、化瘀、益气为治则。

本研究采用的芪参益气滴丸是一种由黄芪、丹参、三七、降香油组成的复方中成药。黄芪、丹参共为君药，可以通脉、活血、益气；三七为臣药，具有止血、化瘀之效，且可增强君药活血、通脉之功；降香可助君臣化瘀、止血、止痛，为佐药。方药虽简，但诸药合用益气通脉、活血止痛之功显著。现代药理学表明，芪参益气滴丸重用之黄芪可增强心脏收缩振幅、增加心脏的排血量，起到强心作用；其总皂苷对心肌的收缩与舒张功能有改善作用，并可增加冠脉血流、提高心功能[9]。丹参具有抗心律失常、减小心肌梗死面积、保护心肌等作用[10]。三七所含的三七总皂甙可提高窦性心律维持率，降低房颤复发率[11]。降香具有扩张血管、增加冠状动脉血流等作用[12]。研究发现[13-16]，芪参益气滴丸能够改善血管内皮功能障碍、保护血管内皮功能、抗血小板凝集、降低血黏度，预防血栓形成；联合芪参益气滴丸与单纯房颤的西药常规治疗相比，患者转复窦律的改善效果明显，能较好地控制房颤心室率、改善心率变异性、提高心功能。对于高危NVAF患者，芪参益气滴丸可以通过抗血小板凝集、降低血黏度、辅助转复窦律、控制心室率等方面改善患者的临床症状，起到治疗作用。

本研究显示，2组患者治疗前后D-D、PLT、中医症候积分、房颤负荷、生活质量评分、EHRA房颤症状等指标均改善（P＜0.05），且治疗组较对照组改善程度更优（P＜0.05）；2组患者治疗前后APTT和PT均较前改善（P＜0.05），但治疗后2组间指标改善程度无明显差异（P＞0.05）；疗程结束后，治疗组与对照组的血栓事件发生率、出血事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。综上，芪参益气滴丸联合低剂量利伐沙班治疗高危 NVAF 患者，在不增加甚或降低出血风险、安全性较高的情况下，具有与单用利伐沙班相当甚或更优的预防血栓栓塞疗效，为临床干预高危房颤患者提供诊疗思路。本研究尚存观察周期短、指标少、样本量少等不足，在今后的研究中将继续纳入新指标、扩大样本量、延长观察周期等，以进一步观察芪参益气滴丸对高危NVAF患者的疗效。