施芸,范艳
自20世纪90年代第一个质子泵抑制剂(PPI)获批上市以来,因其强大的抑制酸分泌作用,并对酸相关消化性疾病临床效果显著,被广泛应用于临床[1]。然因PPI大量使用、不正确使用、不合理使用而引起的不良反应屡见报道[2-3]。为进一步提高医院PPI注射剂使用合理性,提高处方质量,减少PPI注射剂预防性和治疗性使用不合理现象,张家港市第二人民医院已将PPI的合理使用纳入重点药物监测与考核范围,药师采取干预措施,每季度对评价结果进行汇总分析,上报医务处,加大与临床科室的沟通,及时反馈,以持续改进PPI药物合理使用。
1.1 资料来源 利用医院信息管理系统和逸曜合理用药软件系统,回顾性分析2021年1—6月张家港市第二人民医院所有使用PPI注射剂的住院患者病历资料,共有671例患者使用了PPI注射剂。从适应证、药物选择、相互作用、剂量、给药途径、溶媒和疗程等方面评价患者PPI注射剂使用的合理性。
1.2 方法 根据患者疾病诊断、肝肾功能、病情程度、禁食鼻饲医嘱和PPI用法用量、给药途径、溶媒、疗程进行归类统计,对PPI注射剂应用科室、疾病分布及其使用合理性进行点评。
1.3 点评标准 参考《质子泵抑制剂临床应用指导原则(2020年版)》、药品说明书、《颅脑创伤后应激性溃疡防治中国专家共识》[4]《应激性溃疡防治专家建议(2015版)》[5]《应激性溃疡防治专家建议(2018版)》[6]《质子泵抑制剂预防性应用专家共识(2018)》[7]《肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治中国专家共识(2019年版)》[8]与《质子泵抑制剂临床应用指导原则(2020年版)》[9]等,结合医院实际情况制定PPI处方合理用药评价细则,见表1。合理处方:(1)治疗性使用适应证指征:胃食管反流病(GERD)、消化性溃疡(包括胃溃疡,十二指肠溃疡)、Zollinger-Ellison综合征、上消化道出血、慢性胃炎伴糜烂和(或)以上腹痛、烧灼感等症状为主者(不能经口服者),以及功能性消化不良和以上腹痛、烧灼感等症状为主者(不能经口服者)。(2)预防性使用适应证:预防应激状态时并发的急性胃黏膜损害、医源性或理化因素所致上消化道黏膜损伤、非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤、预防重症疾病(如脑出血、严重创伤等)应激状态及胃手术后引起的上消化道出血、肿瘤治疗相关呕吐防治、抗血小板药物相关应激性溃疡的防治、糖皮质激素相关应激性溃疡的防治。(3)使用时机与疗程:一般对择期手术患者,原则上术前使用1剂,术后使用<24 h;对禁食或给予肠外营养患者,在建立肠道喂养后,即可停用PPI;对大便隐血阳性患者,当大便隐血转阴后可停用PPI。注射剂疗程一般为≤7 d(其中雷贝拉唑疗程为≤5 d)病情稳定转为口服治疗。
表1 PPI处方合理用药评价细则
2.1 处方基本情况 671例患者中男381例,女290例;年龄18~95(65.08±16.05)岁;用药时间2~20.5 d(每天2次使用计1 d,每天1次使用计0.5 d),平均5.7 d;470例患者应用1种PPI,181例患者先后应用2种PPI,16例患者先后应用3种PPI,4例患者治疗过程中换用不同厂家但通用名相同的药品。
应用的PPI注射剂型包括奥美拉唑静脉制剂、雷贝拉唑静脉制剂、艾司奥美拉唑静脉制剂;口服剂型包括奥美拉唑口服制剂、雷贝拉唑口服制剂、兰索拉唑口服制剂。470例患者仅静脉给药,201例患者口服+静脉给药。
2.2 点评科室合理情况 671例患者中PPI注射剂使用合理412例(61.40%),合理率最高为心内科(92.31%),合理率最低为妇科(28.57%),见表2。
表2 临床科室使用PPI注射剂合理情况
2.3 疾病分布情况 医院使用PPI注射剂以预防性使用为主,共400例(59.61%),治疗性使用271例(40.39%),其中29例(4.32%)属于无适应证用药,见表3、表4。
表3 PPI注射剂治疗性与预防性使用相关疾病分布情况
表4 PPI注射剂无适应证使用疾病分布情况
2.4 PPI注射剂不合理使用类型 PPI注射剂不合理使用率为38.60%(259/671),不合理使用类型主要为无预防性用药指征、疗程过长、剂型选取不合理等,见表5。
表5 PPI注射剂不合理使用类型及占比
3.1 科室合理使用情况 由表2看出,消化内科、呼吸与危重症医学科为此次PPI注射剂点评使用量较大的科室。此次抽查PPI注射剂合理使用有412例(61.40%),所抽查的临床科室均存在不合理使用现象,使用PPI注射剂病例中合理率较高的为心内科(92.31%),合理率较低科室为脑外科(胸外科)(44.44%)、普外科(40.63%)、妇科(28.57%),其余科室的合理率在50%~70%。
3.2 使用PPI的临床诊断 医院使用PPI注射剂以预防性使用为主,共400例(59.61%),主要用于抗血小板药物相关应激性溃疡的防治、医源性或理化因素所致的上消化道黏膜损伤和肿瘤治疗相关呕吐防治。治疗性使用271例(40.39%),主要用于反流性食管炎、上消化道出血。29例属于无适应证用药,主要为上胆囊炎、女性盆腔炎、急性支气管炎等。
3.3 不合理使用类型 无用药指征是此次点评发现的最严重问题,其中无预防性用药指征77例(29.73%),无治疗性用药指征32例(12.36%),疗程过长57例(22.01%)、剂型选取不合理49例(18.92%)、给药剂量不合理18例(6.95%)、给药途径不适宜16例(6.18%)及药物间相互作用10例(3.68%)。
3.4 PPI注射剂使用不合理情况
3.4.1 无预防性用药指征:应激性溃疡是危重患者最常见、最严重的并发症,应激性溃疡引起消化道出血、穿孔、病死率50%~80%,临床需特别注意预防。相关指南明确对需做困难、复杂手术的患者(3~4级手术和手术时间>3 h)或存在应急性溃疡一项高危或两项危险因素患者,可在外科手术前口服或静脉使用抑酸药(PPI或H2RA)以提高胃内pH值,预防应激性溃疡的发生。根据《指导原则》,医院普外科和骨科手术,手术时间大多数<3 h,较少属于复杂困难大手术,应激性黏膜病变发生风险较低。大部分患者术后仅短暂禁食,但仍选择静脉制剂,部分患者入院即开始静脉治疗,大部分手术患者发生应激性黏膜病变的风险低甚至无风险,不建议常规预防使用,尤其是对于PPI注射剂型[10]。另外点评发现妇科需做腹腔镜手术患者使用PPI预防应激性溃疡。腹腔镜手术是一种微创外科手术,具有创口小、恢复速度快的优点,手术时间一般<3 h,出血量少,不属于“复杂困难大手术”和“严重创伤手术”,通常术后第2天就可饮食,因此使用PPI预防用药欠合理。
调查使用糖皮质激素预防性使用PPI的情况,呼吸科患者诊断“慢性支气管炎急性发作”使用甲泼尼龙40 mg/d,预防性使用PPI,无用药指征。应用大剂量皮质激素(按等效剂量计相当于甲泼尼龙≥50 mg/d)时才有预防性使用PPI的指征[11]。
对肿瘤化疗患者,无论使用的化疗药物是高、中、低致吐风险,PPI都不在首选推荐范围,一般用于止吐预防失败后调整用药,不作为常规化疗前的预防性使用[12]。若患者化疗期间已使用三联止吐治疗(5-HT3受体拮抗剂+H2受体阻滞剂+糖皮质激素),止吐效果仍不佳,可考虑使用PPI。《NCCN临床实践指南:止吐2022》[13]与《化疗所致恶心呕吐的药物防治指南》[14]等相关指南也不推荐常规化疗前预防性使用PPI,但化疗过程中可考虑使用PPI改善患者烧心、恶心症状。此次调查发现,部分化疗患者使用PPI的指征不明确。化疗时未评估患者基本情况,直接给予了PPI。
3.4.2 无治疗性用药指征:消化内科患者诊断为“胆囊炎”“胆管炎”等常规给予PPI;普外科患者临床诊断“急性阑尾炎”“混合痔”“代谢综合征”“甲状腺结节”“过敏性皮炎”等常规给予PPI;神经内科患者临床诊断“糖尿病性胃轻瘫”“眩晕综合征”给予奥美拉唑40 mg,每天2次;妇科患者诊断“盆腔炎”“卵巢黄体破裂”给予PPI,以上患者住院期间一般情况可,无消化道不适症状,属无适应证给药。另外,还存在医嘱与病程记录描述不符情况,如医嘱予禁食,病程中写食纳可,但仍予以PPI。
3.4.3 给药途径不适宜:择期手术一般无禁食或仅短期内禁食,一般≤7 d,当患者开通饮食,临床状态良好时即可更换口服给药。此次抽查需手术的患者无论是择期手术或急诊手术均给予PPI注射剂,部分一二级手术患者,术后6 h即恢复饮食仍使用PPI注射剂。建议临床对有预防使用指征的患者优先选择术前口服给药。
3.4.4 给药疗程过长:点评中发现用药疗程为1~20 d。如胃黏膜病变行内镜黏膜下剥离术(ESD)后给予PPI预防出血和促进人工溃疡愈合直至出院。从行ESD当天起,应用PPI注射剂标准剂量,每12小时1次,使用2~3 d后改为口服标准剂量PPI,每天1次,早餐前30 min服药,应用4~8周[15]。《指导原则》中也明确指出对患者病情好转、稳定,可耐受肠内营养或可进食时停用。
3.4.5 用法用量不适宜:点评中发现,使用注射用PPI前后均未冲管。根据《指导原则》和药品说明书,使用PPI前后都应冲管,因为大多数PPI为弱碱性药物,易与酸性药物发生中和反应,选择适宜溶媒溶解后单独输注,避免配伍禁忌导致药液浑浊和沉淀[4]。
超剂量使用:临床诊断为“糜烂性胃炎”医嘱同时给予PPI口服剂型和注射剂型。
3.4.6 联合用药不合理:临床诊断“肺炎、支架术后”同时给予雷尼替丁每天1次静脉滴注+奥美拉唑肠溶胶囊标准剂量口服每天2次护胃。胃壁细胞膜存在多种受体,接受组胺、乙酰胆碱和促胃液素的激活。PPI抑制胃壁细胞胃酸分泌的最终过程,产生强大抑酸作用,H2受体阻断剂作用不及PPI,同时给予这两种药物会减弱抑酸强度。夜间质子泵处于更新状态,患者可能出现夜间酸突破,在每天早晚餐前服用PPI治疗时,若存在夜间酸突破症状,可在睡前或夜间加用H2受体拮抗剂[10]。因此PPI不应与其他抑酸剂联合使用,建议临床调整用药顺序,提高治疗效果。
3.4.7 药物间存在相互作用:PPI药物与其他药物联合使用产生不良相互作用主要归因于其抑制酸分泌作用强大和肝脏代谢影响。PPI作用于胃壁细胞抑制酸分泌的最终环节,使患者胃内pH值明显升高,导致胃酸依赖或溶解度的药物吸收减少,血药浓度降低,影响其临床治疗效果。但对溶解度高或溶出不依赖胃酸浓度的药物吸收影响小。如部分pH依赖型缓控制剂受胃内H+离子浓度变化影响,药物外层的缓控释膜受到破坏,药物溶出加快,产生突释效应,从而失去药物稳定长效的药理作用,短时间内血药浓度升高,会增加药物不良反应。硫糖铝是一种有效的胃黏膜保护剂,但对酸性环境的依赖性强。研究表明当硫糖铝在pH值>2.0溶液中时,其屏障效果会减弱药物作用效果,且在pH高于胃部酸碱度的健康黏膜上,硫糖铝无法完全酸化[16]。因此该药与PPI联用导致疗效不佳。
PPI药物在肝脏中主要通过P450酶系代谢,主要为CYP2C19酶和CYP3A4酶,具有酶抑制作用。不同PPI药物代谢途径不同,奥美拉唑因主要受CYP2C19酶影响大,大部分药物都是经CYP2C19酶代谢,因此联合用药可产生不良反应。如氯吡格雷主要通过CYP2C19酶转化成活性代谢物才能发挥抗血小板效应,临床上联用使用可能会降低氯吡格雷药理作用而导致胃肠道出血、心血管风险增加。若联用地西泮、华法林、硝苯地平等药物延长其在体内时间,增大药理作用,使不良反应发生率增加;联用他汀类药物增加横纹肌溶解率等。
医院PPI注射剂不合理使用问题较突出,主要涉及无指征用药、使用疗程过长,总体不合理率较高。分析原因:(1)医院管理层、职能科室对合理用药监管力度不够;(2)医师对PPI注射剂的使用指征把握不足,对PPI合理使用了解不足,欠缺合理使用该类药物的知识;(3)审方药师干预不合理处方的力度较小;(4)临床药师对临床合理用药的指导、宣教不足;(5)临床用药还受其他经济因素、道德因素等影响。PPI过量使用会导致不良反应发生率增加、医疗资源浪费、患者经济负担加重等。
针对上述问题,临床药师采取以下措施:(1)查找问题,对2021年上半年PPI问题处方展开点评质控小组组间讨论,将讨论结果形成的意见呈递药事管理与药物治疗学委员会,专家商讨后制定医院标准控制PPI的处方;(2)加大宣传力度:临床药师加强临床合理用药的指导、精准宣教,尤其对使用不合理较为严重的科室,提高医师对PPI注射剂使用指征的把握度;(3)加强药师审方审核环节,在合理用药系统设置不合理医嘱拦截信息;(4)医院管理层、职能科室、医务科加强对不合理用药监管处罚力度,每季度公布PPI药物使用不合理临床科室排名和处方点评结果。
综上所述,医院PPI类药物治疗性及预防性使用均存在较明显的问题,医院将出台多项举措,规范PPI使用,并提高用药合理性。
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