外用胰蛋白酶治疗复发性阿弗他溃疡的临床效果

李彤彤,王琼

复发性阿弗他溃疡(RAS)为常见的口腔黏膜下浅表的炎症性疾病,其主要特征为在口腔黏膜内形成1至数个圆形的、表面覆盖黄白色假膜的溃疡[1]。RAS在普通人群中的患病率为10%～20%,但在学生和儿童群体中更为普遍,占所有发病人群的30%～40%。据统计,该疾病每年至少发作4次,复发率高达50%,且每次发作都会给患者带来剧烈疼痛,影响其进食、咀嚼和说话等日常生活[2-3]。随着研究的深入,RAS的全身治疗可选用口服抗生素类、皮质类固醇类、针灸、中药治疗等,但其治疗周期长,效果因人而异。新型疗法如光动力疗法、激光治疗等,价格昂贵,患者接受度不高[4-5]。因此一种简廉有效的治疗方式仍亟待研究。胰蛋白酶是一种高度浓缩的粉末状生物制剂,可通过水解肽键的方式将坏死创面的蛋白质溶解成较小的多肽和氨基酸,并具有抗炎消肿效果[6]。本研究观察外用胰蛋白酶治疗RAS的临床效果,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2021年6月—2022年1月湖北中医药大学附属医院收治的RAS患者58例,采用随机数字表法分为观察组和对照组各29例。观察组男12例,女17例;年龄19～53(35.55±9.778)岁;轻型RAS 26例,重型RAS 3例。对照组男14例,女15例;年龄22～54(36.55±9.160)岁;轻型RAS 26例,重型RAS 3例。2组患者在性别、年龄、病情分型等方面比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医学伦理委员会批准。

1.2 病例选取标准 以中华口腔医学会口腔黏膜病专业委员会制定的《复发性阿弗他溃疡疗效评价的试行标准》[7]作为参考标准。纳入标准：(1)年龄>18岁患者;(2)经口腔镜及西医诊断标准确诊为RAS;(3)发病时间≤48 h;(4)≥2次RAS病史,且持续1年以上;(5)溃疡复发,每月≥1次;(6)患者自愿并能够遵循研究协议要求签署知情同意书。排除标准：(1)不明原因导致的口腔溃疡或其他疾病引起的溃疡患者(如白塞病、PFAPA综合征、贫血等);(2)有过敏史或过敏体质,不能接受当前治疗的患者;(3)合并其他口腔疾病(如口腔癌、牙周病等),正在接受其他治疗的患者(如正畸、放疗、化疗等);(4)近1个月内使用过其他治疗方式的患者,如非甾体抗炎药、免疫抑制剂、皮质类固醇类;(5)已诊断患有自身免疫性疾病、心血管疾病、肝肾功能受损或糖尿病等其他严重慢性疾病者;(6)妊娠期和哺乳期女性。

1.3 治疗方法 嘱所有患者注意口腔卫生。使用漱口水后,观察组给予注射用胰蛋白酶(上海上药第一生化药业有限公司生产,规格：1.25万单位)粉末均匀涂抹于溃疡处,每天3次。对照组给予甲硝唑口腔粘贴片(山西迈迪制药有限公司生产,规格：每片5 mg)每次1片,每天3次。3 d为1个疗程,共治疗4个疗程。

1.4 观察指标与方法 (1)视觉模拟评分法(VAS)评分：用于评估口腔溃疡的疼痛程度,0分表示无疼痛,10分最强烈的疼痛,比较2组患者治疗前与治疗6、12 d后VAS评分;(2)平均溃疡期;(3)不良反应;(4)复发率：随访12个月,比较2组溃疡复发情况。

1.5 疗效判定标准 采用局部治疗的疗效评价试行标准(DP分级法)作为临床治疗有效性的评价指标[7]。平均溃疡期(D)的计算方法是将所有溃疡持续时间总和除以溃疡总数,疼痛指数(P)采用VAS评分。D1表示平均溃疡期缩短,P1表示疼痛指数减少;D0表示平均溃疡期无变化,P0表示疼痛指数无变化。D1P1为显效;D1P0或D0P1为有效;D0P0为无效。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 治疗效果比较 观察组治疗总有效率为96.55%,高于对照组的72.41%(χ2=4.735,P=0.030),见表1。

表1 对照组与观察组治疗效果比较 [例(%)]

2.2 VAS评分与平均溃疡期比较 治疗前,2组VAS评分比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗6、12 d后,2组VAS评分均低于治疗前,且观察组低于对照组(P<0.01)。观察组平均溃疡期短于对照组(P<0.01),见表2。

表2 对照组与观察组治疗前后VAS评分与平均溃疡期比较

2.3 不良反应比较 2组均未发现任何不良反应。

2.4 复发率比较 随访12个月,观察组复发率为6.90%(2/29),低于对照组的51.72%(15/29)(χ2=14.063,P<0.001)。

3 讨 论

RAS主要分为3种类型,包括轻型、重型和疱疹样。轻型阿弗他溃疡是最常见类型,占所有患者的70%～80%,其溃疡直径<4 mm,治疗10 d后可逐渐愈合;重型阿弗他溃疡约占10%,溃疡直径>10 mm,治疗周期可能持续6周,复发间隔<1个月;疱疹样阿弗他溃疡发病率占1%～10%,溃疡数量为10～100个不等,溃疡直径>10 mm,溃疡融合后会出现瘢痕[8]。口腔溃疡持续时间<3周称为急性发病,≥3周称为慢性发病,多数患者不伴全身症状[9]。目前RAS发病机制尚未完全明确,可能涉及T细胞和TNF-α产生的细胞介导炎性反应。光学显微镜下,口腔阿弗他溃疡病变早期显示上皮渗出,有明显的淋巴单核细胞浸润。通过电镜检查,可发现口腔阿弗他性溃疡病变主要为核内包涵体和一些细胞变性改变,伴有细胞浸润,主要是淋巴细胞和单核细胞[10]。RAS的发生与创伤、细菌感染、维生素缺乏、胃肠道疾病和过度使用非甾体抗炎药等也有关[11]。胰蛋白酶是一种蛋白水解酶,能切割赖氨酸或精氨酸残基,并通过水解肽键的方式将大分子蛋白质溶解成较小的多肽[12]。在损伤后,肥大细胞可内源性产生类胰蛋白酶,通过刺激嗜中性粒细胞分泌和作用于蛋白酶激活受体2(PAR2)来增加炎性反应。但当外源性胰蛋白酶引入后,其会减弱炎性反应程度,减少水肿并预防细菌感染,从而促进创口的愈合[13]。临床上,胰蛋白酶制剂常被用于治疗眼部炎症、毒蛇咬伤和外科清创,对血凝块、脓液和坏死组织等有效。此外,作为一种消化酶,胰蛋白酶还能参与多种细胞进程,包括生长发育和肿瘤侵袭等。如通过切割蛋白酶活化受体(PAR1-4、PAR1、PAR2等)参与到胃肠道炎症和癌症信号传导等[14-15]。关于创口治疗中,局部使用胰蛋白酶或经胰蛋白酶处理的血清可促进单核细胞向成纤维细胞分化,从而促进创口愈合。由于胰蛋白酶含有特殊的抑菌及促进创口愈合的功能,Noble等人在1985年报道了在破溃口腔黏膜上使用胰蛋白酶的情况。同时,有研究也发现含有胰蛋白酶的制剂可有效抑制牙菌斑和口腔生物膜的生成,表明胰蛋白酶在治疗RAS上可能具有潜在的应用价值,但目前鲜有相关报道和临床对照试验的开展。

本研究采用的胰蛋白酶制剂来自猪、牛及羊等动物的胰脏,经分化提纯后得到白色结晶物质。该制剂对健康的活细胞无害,无不良反应。对照组选用常用于治疗口腔溃疡的甲硝唑口腔粘贴片,其作用机制是通过干扰溃疡表面微生物核酸和蛋白质的合成,来抑制细菌的繁殖和能量代谢,从而缓解疼痛,缩小溃疡面积并促进愈合。甲硝唑口腔粘贴片的优点包括安全性高,作用迅速,易于给药,治疗效果明显,且不易产生依赖性。但其缺陷也较为明显,如治疗周期较长,易产生耐药性及不良反应。本研究中,观察组患者使用胰酶蛋白粉对溃疡进行治疗,治疗后,观察组总有效率高于对照组;治疗6、12 d后,2组VAS评分均低于治疗前,且观察组低于对照组;观察组平均溃疡期短于对照组;2组均未发现任何不良反应;随访12个月,观察组复发率低于对照组。本研究为RAS患者提供了安全有效,可供替代的临床治疗方案,可更好地服务于RAS患者。受限于受试者数量,本研究未能纳入疱疹样RAS患者,外用胰蛋白酶制剂治疗该类患者的资料缺失。另外,临床RAS患者病情复杂多样,如果合理纳入其他全身针对性治疗方式如补充营养、改善体质等,可能对于RAS的治疗更加有力。

综上所述,外用胰蛋白酶相较于甲硝唑口腔粘贴片治疗RAS效果较好,可促进溃疡愈合,减轻疼痛,且复发率低,值得推广应用。

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