沙参麦冬汤加减联合卡瑞利珠单抗+化疗对晚期非小细胞肺癌患者疗效、生存状态及血清CYFRA21-1、NSE水平的影响

王海峰， 赵逸群， 都小丽， 刘璐， 侯宝松， 詹文彦

（1.邯郸明仁医院肿瘤科，河北邯郸 056006；2.邯郸明仁医院血液透析科，河北邯郸 056006；3.邯郸明仁医院中医内科，河北邯郸 056006）

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中常见的类型，患者前期并无明显症状，随着病情的发展，患者会出现咳血、胸闷、气短、发热等症状。由于NSCLC 患者确诊时多处于晚期，失去根治性手术的机会，导致治疗难度加大[1]。目前针对晚期NSCLC 患者，GP 化疗方案（吉西他滨与顺铂的联合用药）是主要治疗手段，能够一定程度上缓解患者的病情变化，但疗效不是十分理想[2]。近年来，有关免疫检查抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）的研究众多，其疗效和安全性在NSCLC 的治疗中得到了证实。其中的卡瑞利珠单抗是一种抗程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1，PD-1）的单克隆抗体，其可有效延长NSCLC 患者生存期，目前在治疗NSCLC 中应用广泛。NSCLC 在中医学中属于“肺积”等范畴，其病机多为肺胃阴虚、热毒炽盛，治疗应以补肺养阴、清热解毒为原则[3]。沙参麦冬汤是中医经典方剂，由沙参、炙甘草、玉竹、天花粉、生地黄、麦冬等中药组成，具有滋阴润肺、解毒散结之功效。研究[4]证实，沙参麦冬汤加减联合化疗可以提高化疗的疗效，改善NSCLC 患者临床症状。但是有关沙参麦冬汤加减联合免疫检查抑制剂+化疗在NSCLC中的疗效目前暂无研究报道。为进一步探索对晚期NSCLC 患者更加有效和安全的治疗方案，本研究采用沙参麦冬汤加减联合卡瑞利珠单抗+化疗治疗晚期NSCLC，探究其疗效及对患者生存状态和血清神经元特异性烯醇化酶（neuron-specifiic enolase，NSE）、细胞角蛋白19 片段（cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）水平的影响。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组 采用前瞻性随机对照研究方法，选取2021 年7 月至2022 年7 月在邯郸明仁医院肿瘤科接受治疗的40 例晚期NSCLC 肺胃阴虚、热毒炽盛型患者为研究对象，根据就诊先后顺序，采用随机数字表法将患者随机分为研究组和对照组，每组各20 例。本研究符合医学伦理学要求并通过邯郸明仁医院医学伦理委员会的审核批准，伦理批件号：20210609。

1.2 纳入标准 ①经病理组织学或细胞学检查确诊为NSCLC，且均为肺腺癌，TNM 分期（tumor node metastasis classification）属于ⅢB～Ⅳ期的患者；②具有至少一个可测量病灶[螺旋CT 扫描≥10 mm，满足实体瘤疗效评定标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1 版的标准]；③中医证型为肺胃阴虚、热毒炽盛型；④卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分≥70 分；⑤接受EGFR 基因检测均为阴性；⑥预计生存期≥3 个月；⑦主要器官功能正常；⑧近2周内未接受放化疗治疗；⑨自愿参加本研究，签署相关知情同意书，且依从性好，能配合随访的患者。

1.3 排除标准 ①既往接受免疫抑制剂治疗的患者；②存在自身免疫病病史的患者；③5年内患有其他恶性肿瘤的患者；④研究过程中需要进行抗病毒治疗的患者；⑤用药前6个月内，出现心肌梗死、严重心绞痛、美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级为2级以上的心功能不全患者；⑥用药前4周内并发重度感染或首次给药前出现不明原因的发热，体温＞38.5 ℃的患者；⑦首次给药前4周内参与过任何其他药物临床研究的患者；⑧精神障碍或已知有精神类药物滥用且无法戒除的患者。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组 给予卡瑞利珠单抗+化疗方案治疗。具体如下：（1）卡瑞利珠单抗（生产厂家：苏州盛迪亚生物医药有限公司；批准文号：国药准字S20190025；生产批号：201804057G；规格：200 mg/瓶）200 mg，静脉滴注给药，每次输注30 min（包括冲管时间在内，整体滴注时间不短于20 min，不长于60 min），21 d为1个用药周期，连续治疗4个周期。（2）化疗方案：①于化疗的第1天给予培美曲塞二钠（生产厂家：上海凯茂生物医药有限公司；批准文号：国药准字H20080210；生产批号：P20160707；规格：500 mg/瓶）500 mg/m2静脉滴注治疗；②于化疗的第1天、第2天给予顺铂注射液（生产厂家：南京制药厂有限公司；批准文号：国药准字H20030675；生产批号：20160211；规格：20 mL∶20 mg）75 mg/m2静脉滴注治疗。21 d为1个疗程，共治疗4个疗程。

1.4.2 研究组 给予沙参麦冬汤加减联合卡瑞利珠单抗+化疗方案治疗。（1）卡瑞利珠单抗+化疗方案用药方法同对照组。（2）中药治疗。沙参麦冬汤的方药组成：沙参15 g、麦冬15 g、桑叶10 g、玉竹10 g、地骨皮10 g、生地黄10 g、炙甘草10 g、天花粉10 g。随症加减：出现严重咳嗽者加杏仁、桔梗、贝母、紫菀、款冬花、甘草、前胡等；出现咳血者加仙鹤草、茜草、白茅根、大小蓟、藕节炭、三七等；出现胸痛者加延胡索、威灵仙、白芍、全蝎、蜈蚣、白芷、川芎等；出现胸水者加葶苈子、茯苓、猪苓、泽泻、车前草、桂枝等；出现发热者加银柴胡、牡丹皮、地骨皮、青蒿、知母等。上述中药均由邯郸明仁医院中药房提供。每日1 剂，常规煎取300 mL，分2 次服用，每次150 mL，于化疗第1天开始服药，至化疗结束。21 d为1个疗程，共治疗4个疗程。

1.5 观察指标及疗效评价标准

1.5.1 临床疗效评价标准 参照《肿瘤免疫治疗疗效评价标准（RECIST 版）》[5]评估患者的临床疗效。完全缓解：经影像学观察患者病灶完全消失，且持续时间≥4周；部分缓解：患者病灶最大直径缩小＞30%，且持续时间≥4周；稳定：患者病灶最大直径缩小＜30%，且持续时间≥4周；进展：患者病灶最大直径增加＞20%或出现新的病灶。总有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总病例数×100%。

1.5.2 生存状态评估 治疗后对2 组患者的生存状态进行为期2 年的随访，前1 年内每4 周1 次，之后每8周1次。对于因死亡出组的患者记录其总生存期（overall survival，OS）；对于在肿瘤进展之前停用研究药物的患者，继续接受疾病的影像学检查与评估，记录其肿瘤发生进展时间（time to progression，TTP），并记录患者无进展生存期（progression-free survival，PFS），即接受治疗开始到肿瘤进展或因任何原因死亡的时间。

1.5.3 肿瘤标志物水平测定 分别于治疗前和治疗后采用化学免疫发光法测定患者血清NSE、CYFRA21-1水平。

1.5.4 毒副反应观察 于患者签署知情同意书至研究药物末次给药后4周期间统计2组患者的不良事件发生情况，包括白细胞减少、血小板减少及恶心呕吐等胃肠道不良反应。

1.6 统计方法 应用SPSS 20.0统计软件进行数据的统计学分析。计量资料用均数±标准差（）表示，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。均采用双侧检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 2 组患者基线资料比较 对照组20 例患者中，男12 例，女8 例；年龄31～75 岁，平均（58.96 ± 10.44）岁；病程2～7 年，平均（4.66 ±1.32）年；TNM 分期：ⅢB 期11 例，Ⅳ期9 例。研究组20 例患者中，男13 例，女7 例；年龄34～77 岁，平均（60.24 ± 11.28）岁；病程1～7 年，平均（4.58±1.29）年；TNM分期：ⅢB期10例，Ⅳ期10例。2组患者的性别、年龄、病程、TNM分期等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明2组患者的基线特征基本一致，具有可比性。

2.2 2组患者临床疗效比较 表1结果显示：治疗4个疗程后，研究组的总有效率为70.00%（14/20），较对照组的45.00%（9/20）明显升高，但组间比较（χ2检验），差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 2组非小细胞肺癌（NSCLC）患者临床疗效比较Table 1 Comparison of clinical outcomes between the two groups of non-small cell lung cancer（NSCLC）patients[例（%）]

2.3 2组患者生存状态比较 表2结果显示：经过2 年的随访，研究组患者的OS、TTP、PFS 均较对照组明显延长，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表2 2组非小细胞肺癌（NSCLC）患者生存状态比较Table 2 Comparison of survival status between the two groups of non-small cell lung cancer（NSCLC）patients（，个月）

表2 2组非小细胞肺癌（NSCLC）患者生存状态比较Table 2 Comparison of survival status between the two groups of non-small cell lung cancer（NSCLC）patients（，个月）

注：OS：总生存期；TTP：肿瘤发生进展时间；PFS：无进展生存期。①P＜0.01，与对照组比较

PFS 9.17±1.67①7.06±1.00 4.848＜0.001组别研究组对照组t值P值例数/例20 20 OS 15.12±2.94①12.81±2.52 3.773＜0.001 TTP 5.23±0.55①4.52±0.47 6.207＜0.001

2.4 2 组患者治疗前后血清肿瘤标志物水平比较 表3 结果显示：治疗前，2 组患者的血清NSE、CYFRA21-1 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的血清NSE、CYFRA21-1 水平均较治疗前降低（P＜0.05），且研究组对血清NSE、CYFRA21-1 水平的降低幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表3 2组非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗前后血清肿瘤标志物水平比较Table 3 Comparison of serum levels of tumor markers between the two groups of non-small cell lung cancer（NSCLC）patients before and after treatment（）

表3 2组非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗前后血清肿瘤标志物水平比较Table 3 Comparison of serum levels of tumor markers between the two groups of non-small cell lung cancer（NSCLC）patients before and after treatment（）

注：NSE：神经元特异性烯醇化酶；CYFRA21-1：细胞角蛋白19 片段。①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

治疗后2.34±0.68①②4.21±0.85①7.683＜0.001组别研究组对照组t值P值例数/例20 20 NSE/（ng·mL-1）治疗前38.25±9.67 37.63±9.61 0.203 0.840治疗后7.44±1.31①②18.36±5.72①8.322＜0.001 CYFRA21-1/（ng·mL-1）治疗前5.47±1.05 5.52±1.08 0.148 0.883

2. 5 2 组患者毒副反应发生率比较 表4 结果显示：研究组的毒副反应发生率为25.00%（5/20），明显低于对照组的65.00%（13/20），组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组非小细胞肺癌（NSCLC）患者毒副反应发生率比较Table 4 Comparison of the incidence of toxic and side effects between the two groups of non-small cell lung cancer（NSCLC）patients[例（%）]

3 讨论

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因[6]。肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC 是最常见的类型，占肺癌的85%[7]。目前，西医临床上治疗肺癌的手段有手术治疗、化学治疗、放射治疗、靶向治疗等，根据患者的疾病状态，选择单独或联合治疗方案。近年来，有关卡瑞利珠单抗等免疫检查抑制剂的研究众多，在很多癌症中证实了其疗效和安全性，肺癌也不例外[8]。有研究[9]报道，化疗与免疫检查点抑制剂联合使用，会有协同作用，能够提高疗效，改善患者生存状态。

NSCLC 在中医理论中属于“肺积”等范畴，主要是由于正气不足、毒邪藴结于肺所致，肺胃阴虚、热毒炽盛型为其主要证型，治疗上应以补肺养阴、清热解毒为原则[10]。沙参麦冬汤为中医治疗肺胃阴虚型肺癌的经典方剂，由沙参、麦冬、甘草、玉竹、天花粉、生地黄等中药组成，具有滋阴润肺、活血散结、扶正解毒的功效[11]。沙参、麦冬为君药，能清养肺胃之阴；玉竹、天花粉、生地黄为臣药，有生津止渴功效；甘草、地骨皮为佐药，能清退虚热，兼顾调和诸药；冬桑叶为使药，能轻宣燥热。诸药合用，具有清养肺胃、生津润燥、扶正解毒之功效。此方甘寒生津，清养肺胃，主要用于燥伤肺胃阴分，临床表现为口燥咽干、大便干结、舌红少津、脉细的患者。

本研究结果显示，在疗效方面，治疗4个疗程后，研究组的总有效率为70.00%（14/20），较对照组的45.00%（9/20）明显升高，但差异无统计学意义（P＞0.05）。提示沙参麦冬汤加减联合卡瑞利珠单抗+化疗方案治疗晚期NSCLC患者具有良好的效果。分析其原因，可能为晚期NSCLC 患者由于肿瘤的发展，导致正气受损，阴阳失衡，气血流通不畅，从而血瘀积滞成毒，热毒伤阴而表现为肺胃阴虚、热毒炽盛证型[12]。通过沙参麦冬汤调理脾胃，宣肺生津，以达到清养肺胃、扶正解毒的目的，从而改善患者的临床症状，提升临床治疗效果。目前，针对晚期NSCLC 患者，治疗最终的目的是延长生存时间，改善生存状态，因此，对患者的总生存期（OS）、肿瘤发生进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）等进行统计研究对评估治疗效果具有重要意义。本研究结果显示，经过2 年的随访，研究组患者的OS、TTP、PFS均较对照组明显延长，差异均有统计学意义（P＜0.01）。提示沙参麦冬汤加减联合卡瑞利珠单抗+化疗方案能够延长晚期NSCLC 患者生存时间，减缓患者的肿瘤发展，改善患者的生存状态。

血清神经元特异性烯醇化酶（NES）是一种肿瘤标志物，是参与糖酵解途径中烯醇化酶的一种，其高表达主要与有神经内分泌功能的肿瘤有关，可作为化疗疗效的评定标准[13]。血清细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）是一种新的检测肺癌的肿瘤标志物，尤其是对NSCLC 的诊断具有重要价值[14]。本研究结果显示，治疗后，2 组患者的血清NSE、CYFRA21-1水平均较治疗前降低（P＜0.05），且研究组对血清NSE、CYFRA21-1 水平的降低幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。进一步证实沙参麦冬汤加减联合卡瑞利珠单抗+化疗方案治疗NSCLC的疗效明显优于卡瑞利珠单抗+化疗方案，能够降低血清肿瘤标志物水平，有效控制肿瘤细胞的发展。

现代药理学研究表明，沙参能够改善机体免疫功能，提高免疫力，同时具有镇咳化痰、抗菌消炎等作用[15]；麦冬、玉竹的有效成分均具有抗氧化、抗肿瘤、调节免疫的作用[16-17]；天花粉的有效成分天花粉蛋白对腺癌、肝癌等具有一定的抑制作用[18]。因此，采用沙参麦冬汤加减能够提高患者免疫功能，改善机体免疫力，从而控制肿瘤细胞的发展与转移，降低肿瘤标志物水平。

本研究还发现，研究组的毒副反应发生率为25.00%（5/20），明显低于对照组的65.00%（13/20），差异有统计学意义（P＜0.05）。提示沙参麦冬汤加减联合卡瑞利珠单抗+化疗方案具有较高的安全性，能一定程度减轻化疗所引起的毒副反应。

综上所述，沙参麦冬汤加减联合卡瑞利珠单抗+化疗方案对晚期NSCLC肺胃阴虚、热毒炽盛型患者进行治疗，具有良好的疗效，能够减轻化疗毒副反应，降低血清肿瘤标志物水平，延长患者的生存期及肿瘤发生进展时间。然而，本研究尚存在局限性，由于纳入的样本量较少，会对统计结果造成偏倚，因此确切的结论有待进一步扩大样本量来加以验证，以使更多的NSCLC 患者从中获益。