补虚化浊汤治疗湿性黄斑变性疗效观察

韩治华,吴雪梅,杨淑焕,吴沂旎,冀 璐,安 胜

(1. 陕西省中医医院,陕西 西安710003;2. 陕西摩美得气血和制药有限公司,陕西 西安 710065)

湿性黄斑变性(neovascular age-related macular degeneration,nAMD)是一种以脉络膜新生血管(choroidal neovascularizatrion,CNV)形成为特征的致盲性眼病,虽然nAMD只占全部AMD的20%,但致盲率却可高达80%[1]。目前研究发现,血管内皮生长因子(VEGF)在CNV的发生中起关键作用,临床抗VEGF药物是nAMD的一线用药[2]。但长期临床研究发现,抗VEGF治疗只能暂时抑制CNV及血管渗漏,且可使毛细血管退化,加重缺氧,此外对于长期和重复的抗VEGF治疗的不良影响一直存在争议[3]。促血管生成素-2(Ang-2)是独立于VEGF之外另一种新的促内皮细胞生长因子,其作用于内皮细胞特异性受体酪氨酸激酶(Tie2)促进周细胞脱离血管内皮细胞,使其去稳定,诱导细胞出芽、迁移并逐渐形成新生血管,其表达水平与nAMD的发生密切相关[4-5]。祖国医学将nAMD归为“视瞻昏渺”范畴,CNV为目内络脉新产生的不同于正常络脉的异常血络——败络。关于nAMD的病因病机,大多认为本病与肝脾肾关系紧密,年老体虚,肝脾肾三脏亏虚,运化失常,气血亏虚,血脉空虚,灌注不足,导致目窍失养;另外肝脾肾亏虚,由虚致实,导致痰浊、瘀血等病理产物的形成,最终导致CNV的发生。因此,认为脏腑亏虚、痰湿瘀浊是nAMD的病因病机。“补虚化浊法”是许多医家治疗nAMD的一种方法,“补虚”即指健脾补益肝肾,“化浊”即利湿化痰。补虚化浊方来源于陕西省中医医院自产制剂增视明目片及止血明目片,提炼二者中经典中药并基于“补虚化浊”理论,结合多年的诊疗经验,针对nAMD研制的一个有效方药。本研究观察了补虚化浊汤联合康柏西普治疗对nAMD患者血清Ang-2、VEGF水平和视力的影响,以为nAMD的临床治疗提供新的思路。现报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①患者经过眼科常规检查以及眼底荧光素血管造影、光学相干断层扫描检查确诊为nAMD;②患者不具有影响视网膜功能的其他眼科疾病;③3个月内没有通过其他相关药物治疗本病,也未参与其他类似研究;④年龄在40～75岁;⑤患者及家属均知情同意,积极配合医嘱,并可以完成随访及各种相关检查。

1.2排除标准 ①存在其他会对视力产生影响的眼科相关疾病者,如重度白内障、高眼压、青光眼、脉络膜病变;②存在眼内手术治疗史或者曾经进行过眼底激光者;③存在眼周感染、眼内炎者;④过敏体质者;⑤存在心、脑、肝、肾相关的系统性疾病,或造血系统功能异常,无法接受眼底血管造影检查者;⑥精神异常无法正常交流者,妊娠及哺乳期患者。

1.3一般资料 选取2021年6—12月就诊于陕西省中医医院的100例nAMD患者进行研究,将患者随机分为对照组50例(50只眼)和治疗组50例(50只眼)。其中治疗组男25例(25只眼),年龄(67.3±3.1)岁,病程(4.18±1.86)年;女25例(25只眼),年龄(68.9±2.8)岁,病程(3.59±1.46)年。对照组男23例(23只眼),年龄(66.6±2.8)岁,病程(3.83±1.53)年;女27例(27只眼),年龄(66.0±3.8)岁,病程(4.09±1.87)年。2组性别、年龄、病程资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。本研究经医院医学伦理委员会批准通过[(2021)伦审第(22)号] 。

1.4治疗方法 所有入组病例均行康柏西普(成都康弘生物科技有限公司,国药准字S20130012,规格:10 mg/mL,0.2 mL/支)玻璃体腔注射,每月1次,0.05 mL/次,连续3次。从首次注射当天开始计算,第31天、第61天时分别注射第2针、第3针。术前3 d连续给予左氧氟沙星滴眼液(江苏汉晨药业有限公司,国药准字H20103148)滴眼,术前30 min予5%复方托吡卡胺滴眼液(参天制药株式会社,国药准字J20110007)点眼,充分扩大瞳孔,确保球内情况清晰,患者平卧位,0.4%盐酸丙美卡因滴眼液(s.a.ALCON-COUVREURn.v,H20160133)点眼完成表面麻醉(3～4次,每5 min 1次),0.5%聚维酮碘冲洗结膜囊,1 min后再予生理盐水冲净结膜囊残留聚维酮,保证术野清晰,常规消毒铺巾,适当的开睑,准确地抽取康柏西普在上方角膜缘后距睫状体3.5 mm左右、睫状体平坦处垂直进针到玻璃体腔内,确定针头位置后缓慢匀速注入药物,完成注射后拔出针头,以棉签压迫注射点确认无渗出为止,在结膜囊内使用左氧氟沙星凝胶,包扎患眼,术后常规抗感染治疗。每次过程均由具有丰富临床经验的眼科副主任医师及以上职称医师进行操作。治疗组患者在对照组基础上同时配合补虚化浊汤内服,组方:熟地15 g、山萸肉12 g、山药12 g、陈皮12 g、半夏9 g、茯苓15 g、川芎15 g、丹参15 g、甘草6 g。1剂/d,由本院中药房统一供应并代煎分装,早晚餐后各100 mL温服,连续服用3个月。2组患者如存在高血糖、高血压等基础性疾病,给予针对性继续治疗并控制血糖、血压在正常范围。

1.5观察指标

1.5.1视力指标 检测2组患者治疗前后视力,采用德国海德堡公司Spectralis OCT(Spec-CAM-20981-S2610)检查黄斑中心凹厚度(CMT)。

1.5.2血清Ang-2、VEGF水平 治疗前后于早晨8:00前抽取2组患者空腹外周静脉血液2 mL,采用ELISA法检测Ang-2[试剂盒批号:D711342,生工生物工程(上海)股份有限公司]及VEGF[试剂盒批号:D711056,生工生物工程(上海)股份有限公司]水平。

1.5.3临床疗效 治疗后采用《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]相关疗效判定标准评估2组临床疗效。显效:3个月后患眼视力增加≥2行,黄斑水肿减轻30%或以上,眼底照相机(SW-8800,天津索维)检查眼底出血、渗出退尽;有效:3个月后患眼视力改进<2行,黄斑水肿减轻30%以下,眼底出血、渗出可见消退;无效:患眼视力同未干预时无差别或下降,未见黄斑水肿改善或较前加剧,眼底出血、渗出无转变或恶化。

1.5.4不良反应 观察记录2组用药期间相关并发症发生情况,如眼压升高、眼内炎、局限性视网膜脱离、结膜出血、眼底渗漏等。

2 结 果

2.12组治疗前后BCVA、CMT比较 治疗前2组BCVA、CMT比较差异均无统计学意义(P均>0.05);治疗后2组BCVA均较治疗前明显提高,且治疗组明显高于对照组,差异均有统计学意义(P均<0.05);治疗后2组CMT均较治疗前明显降低,且治疗组明显低于对照组,差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 2组湿性黄斑变性患者治疗前后BCVA、CMT比较

2.22组治疗前后血清Ang-2、VEGF水平比较治疗前2组Ang-2、VEGF水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05);治疗后2组血清Ang-2、VEGF水平均较治疗前明显降低,且治疗组均明显低于对照组,差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

表2 2组湿性黄斑变性患者治疗前后血清Ang-2和VEGF水平比较

2.32组治疗后临床疗效比较 治疗组总有效率为94%,对照组为78%,治疗组总有效率明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组湿性黄斑变性患者治疗3个月后临床疗效比较

2.42组不良反应发生情况比较 治疗过程中2组均未见明显不良反应发生。

3 讨 论

nAMD是中老年人中常见的致盲性眼病,其患病率会随着年龄增长而增高,且病变特征更加明显,病情更加严重,是我国65岁以上人群的主要致盲眼病,是目前临床公认的难治性疾病之一。中医认为nAMD的病因主要是脏腑功能亏虚,肾、肝、脾之气血不能上荣于目,继而停水、聚湿、生痰,因此治疗主要以健脾补益肝肾、利湿化痰为法。崔庆霞[7]、李建新等[8]研究采用此法治疗后患者BCVA、视网膜渗出及出血明显得到改善。

本研究采用补虚化浊方治疗nAMD,现代药理研究显示,熟地可以促进神经因子生长,提高血液中抗氧化酶活性,从而改善血管中缺血缺氧的状况[9],有利于黄斑渗出水肿的吸收。山药可通过促进NALP3的表达,调节MAPK/PPARγ信号通路发挥抗炎作用[10],可抑制VEGF 的表达。祛湿良药茯苓主要成分三萜可显著抗衰老、清除自由基,可有效消退眼底水肿[11]。陈皮具有抗炎、抗氧化等作用,其抗炎作用主要包括Toll样受体、VEGF信号通路等[12]。本研究结果发现治疗结束后治疗组BCVA较对照组显著增高,且治疗组眼底出血和渗出吸收更为显著,提示联用补虚化浊方可明显改善nAMD的临床症状;治疗后治疗组CMT较对照组明显减低,说明联用补虚化浊汤较单纯抗VEGF治疗可显著减轻视网膜水肿,促进视网膜下液吸收,进而显著改善nAMD患者临床症状。

促血管生成素是近年来发现的一种新的促血管生成因子,其中Ang-2与血管生成关系非常密切,可以诱导毛细血管重塑,促进新生血管形成,在渗漏性新生血管中起重要作用[13]。Ang-2常被认为是病理性新生血管形成的始动因子,在nAMD的发生发展中可能发挥重要作用[14]。有研究发现,在缺氧、氧化应激等条件下,Ang-2水平上调,不仅使血管渗漏以及血管结构发生异常变化,而且可以增强内皮细胞的促炎信号,抑制Ang-2/Tie2后可有效抑制血管的渗漏、新生血管的生长及炎症信号分子的水平,进而改善nAMD患者临床症状及预后[15]。Ang-2/Tie2活化可减少VEGF诱导的CNV渗漏,缓解组织缺氧并促进绒毛膜毛细血管的稳定,同时也减少视网膜色素上皮损伤和CNV的进展[16]。在激光诱导的CNV动物模型中发现Ang-2在CNV的形成中作用明显,通过靶向VEGF-A和Ang-2后可显著抑制CNV的发生[17]。本研究检测了血清 Ang-2、VEGF的表达情况,发现治疗前二者水平明显增高,在治疗后二者水平显著降低,且治疗组二者水平明显低于对照组。证实补虚化浊汤可能通过抑制Ang-2、VEGF的表达进而抑制CNV的发生。

综上所述,补虚化浊汤联合康柏西普治疗nAMD疗效更好,其作用机制可能与抑制 Ang-2 、VEGF的表达有关,但潜在的作用机制尚需进一步研究探讨。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。