僵芪消瘿汤对难治性甲亢患者TRAb水平的影响

王 思 李 瑾 李 琪

（1.山东中医药大学研究生2020级，山东 济南 250000；2.临沂市中医医院北城医院内二科，山东 临沂 276000；3.临沂市中医医院内分泌科，山东 临沂 276000）

难治性甲亢（Refractory hyperthyroidism）是甲亢的一种特殊类型，目前并没有关于该病的公认定义以及治疗指南。但是临床上有一些甲亢患者在治疗过程中出现病情反复或停药后复发的情况，还有部分患者的促甲状腺激素（TSH）以及促甲状腺激素受体抗体（TRAb）水平一直难以恢复正常，以致病情不能得到有效控制，我们将这种类型的甲亢归为难治性甲亢。这些患者往往已经接受了规范治疗，如口服足量的抗甲状腺药物（ATD）、放射性碘治疗（131I），甚至是手术，但病情仍反复难愈。

对于这种情况，西医只能采取对症治疗的方法，导致疗程延长，病情无法有效控制或难以停药，给患者身心带来痛苦。中医在整体观念的指导下，通过辨证论治，根据患者症状、体征给予相应治疗，取得较好的效果，不仅能调整患者体质，改善阴阳失调，还能促进TRAb水平恢复正常，缩短患者疗程，从而达到稳定病情或治愈停药的目的，且不易复发。导师李瑾主任在多年临床实践中，根据中医药治疗难治性甲亢的经验，结合中医经典理论以及现代医学的发展成果，总结本病的证治规律，进一步拓宽用药思路，从而指导临床应用。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究采用对照、开放性试验方案，根据诊断标准，对山东中医药大学附属临沂市中医医院内分泌科的20例难治性甲亢患者进行病例对照研究，随机分成对照组10 例、观察组10 例。对照组男3 例，女7例；平均年龄（44.40±16.44）岁；平均病程（4.50±1.55）年。观察组男3 例，女7 例；平均年龄（42.60±15.98）岁；平均病程（3.40±1.51）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准参照2007年由中华医学会发布的《中国甲状腺疾病诊治指南：甲状腺功能亢进症》［1］以及同年由刘志民教授主编的《难治性内分泌代谢疾病》［2］中，关于难治性甲状腺疾病的相关章节，并结合导师临床经验，对难治性甲亢拟定如下诊断标准：（1）已明确甲状腺功能亢进症诊断；（2）在遵循国内外指南或专家共识推荐的规范化足量治疗方案后，患者仍存在TRAb 不能恢复正常（伴或不伴甲状腺激素及TSH 水平异常），疗程≥18个月。

1.2.2 中医诊断标准参考2008年中华中医药学会发布的《肿瘤中医诊疗指南》［3］中的瘿病章节，以心慌心悸、怕热、多汗为主症，兼有失眠多梦、口干渴、烦躁易怒、多食易饥、体质量下降、大便频数、倦怠乏力、脱发、震颤等。

1.3 排除标准（1）妊娠或哺乳期妇女；（2）出现甲状腺危象者；（3）合并其他慢性原发性疾病者，如高血压病、糖尿病等；（4）合并严重精神疾病者，如精神分裂症、焦虑症等；（5）合并其他严重的全身性疾病者；（6）过敏体质及对中药严重过敏者。符合以上任意一项即排除。

1.4 治疗方法基础治疗：所有受试者自纳入本研究之日起即开始进行甲亢相关教育，给予患者良好的心理疏导，调畅情志；指导患者低碘、高热量、高蛋白、高维生素饮食；引导患者养成良好生活方式，适度运动，避免熬夜等。若出现心动过速，给予盐酸普萘洛尔片（心得安）（国药集团汕头金石制药有限公司，国药准字H44023353，规格：每瓶10 mg×100片）控制心室率，用量根据患者实际心室率调整。

1.4.1 对照组在基础治疗的基础上给予甲巯咪唑片（德国默克公司，国药准字J20171078，规格：每盒10 mg×50片）口服，每日20～40 mg。

由于入组患者均为已接受足量ATD 治疗后复发的患者，因此在药物剂量选择上，初始即选用每日20～40 mg，后续再根据患者甲状腺激素水平进行剂量调整。

1.4.2 观察组在对照组基础上给予僵芪消瘿汤治疗。组方：黄芪30 g，炒僵蚕10 g，党参15 g，生地黄15 g，玄参15 g，蝉蜕6 g，浙贝母15 g，夏枯草15 g，姜黄6 g，生甘草10 g。上药均为颗粒剂，由广东一方制药有限公司生产，由临沂市中医医院自动调配颗粒药房统一配置，每日2次，早、晚饭后各1盒，温开水200 mL冲服。

两组均治疗3个月。

1.5 观察指标（1）安全性观察指标：血常规（白细胞计数）及肝功能［丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）］。（2）疗效性观察指标：游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、TSH、TRAb。

1.6 统计学方法使用SPSS 27.0统计学软件进行数据分析和处理，计量资料以（±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

经临床治疗，观察组和对照组比较，TRAb水平差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。可见僵芪消瘿汤能够显著改善难治性甲亢患者的TRAb水平。虽然治疗后的甲状腺激素水平并没有明显差异，但这往往与用药过程中的剂量调整等因素相关，而这些影响通过后续药物剂量的调整也能够得到有效控制。因此，从抗体水平来看，僵芪消瘿汤对于难治性甲亢的病情控制有一定效果。

表1 两组难治性甲亢患者甲状腺功能生化指标比较 （± s）

表1 两组难治性甲亢患者甲状腺功能生化指标比较 （± s）

注：与同组治疗前比较，1）P＜0.05；与对照组治疗后比较，2）P＜0.05。

组别观察组对照组例数10 10 FT3/（pmol/L）治疗前5.28±1.43 5.38±1.21治疗后5.04±0.351）4.95±1.301）FT4/（pmol/L）治疗前15.02±5.98 15.25±5.75治疗后14.66±2.901）13.46±4.381）TSH/（mIU/L）治疗前3.03±4.52 2.93±5.93治疗后1.68±1.721）1.57±1.391）TRAb/（IU/L）治疗前16.29±4.36 13.99±10.09治疗后2.44±1.161）2）10.31±8.63

3 讨论

3.1 难治性甲亢定义关于难治性甲亢的定义或概念，目前国内外文献尚缺乏共识。本文选取了几种比较有代表性的观点。（1）难治性甲亢是指长期ATD 治疗后复发并伴有至少以下一种情况：严重心律失常、心力衰竭、严重肝损害和血细胞减少等［4］。（2）难治性甲亢是一种少见现象，特指存在对传统ATD 和β 受体阻断剂抵抗或不敏感，甲亢状态不能恢复正常［5］。（3）经过12个月的规范化药物治疗，甲亢症状消失但仍为生化甲亢状态，血清TSH降低，伴或不伴FT4升高［6］。（4）药物不能减至维持剂量（甲巯咪唑每日5～10 mg，或丙硫氧嘧啶每日50～100 mg），或TRAb 居高不下，病情持续不缓解［7］。（5）病情短暂缓解，之后再次发作，复发次数≥2 次［7］。（6）毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）合并中重度甲状腺相关性眼病、甲亢性心脏病导致心力衰竭和严重胫前或下肢黏液性水肿等，也可归于难治性甲亢范畴［8］。

虽然现有的难治性甲亢的定义范围非常广泛，但根据导师的临床经验，在排除了患者依从性差、药物剂量调节不当以及外部环境干扰等因素后，患者仍出现甲状腺激素不能恢复正常或突然的病情反复，则往往伴随着TRAb水平异常。

3.2 难治性甲亢西医治疗现状目前，治疗甲亢最常见的手段为ATD 治疗。ATD 治疗具有方便快捷、价格低廉等优点，但其高复发率一直为人诟病。合理的停药时间直接关系ATD 治疗的临床效果及复发率，对于难治性甲亢的治疗亦非常重要，疗程过短可能是ATD 治疗失败的原因之一。当甲亢迁延难愈发展为难治性甲亢时，临床往往采用增加药物用量、延长治疗周期等方法。研究［9］表明，甲亢复发率随维持期的延长显著下降。因此，对于难治性甲亢而言，ATD 的疗程应适当延长，但仍存在一定弊端。在长期用药过程中，患者的依从性起着至关重要的作用，是否规律、按时服药，是否存在漏服、错服、剂量调整不及时等，是否坚持低碘饮食以及是否远离疾病诱发因素等，往往对病情的发展有着不可忽视的影响。另外，随着药量的增加，粒细胞缺乏、肝损伤、血管炎等不良反应的发生也更加不容忽视，研究［10］显示ATD 造成的药物不良反应总发生率约为5%，并且随着用药时间的延长，不良反应发生率也相应提高。

131I是治疗甲亢的另一种重要方法，该疗法尤其适用于ATD 治疗预后差、出现严重药物不良反应或无法接受手术治疗的难治性甲亢患者。但患者年龄、病情轻重、甲状腺体积大小等多种因素会影响131I 的治疗效果，故针对难治性甲亢患者个体化的剂量选择尤为关键。在进行131I治疗前，应注意对患者进行综合评估。

手术同样是一种有效的治疗甲亢的方法，但手术本身存在风险，故较药物治疗和131I 使用少。手术并发症一般包括喉返神经麻痹、切口感染、甲状腺功能减退等。手术方式主张全切或近全切，不建议行次全切术式，原因在于后者甲亢复发率较高［11］。

传统治疗方法虽然各有优劣，但仍存在难以缓解的甲亢。因此近年来，各种关于难治性甲亢的治疗研究层出不穷，其中包括甲状腺局部注射地塞米松、甲状腺介入栓塞、射频消融等。但由于临床研究证据不足，还未能进一步推广，具有一定的局限性，有待进一步完善相关临床研究。

3.3 难治性甲亢与僵芪消瘿汤难治性甲亢TRAb居高不下，而TRAb水平往往与自身免疫息息相关。目前西医对改善抗体水平、调节免疫的治疗手段缺乏，而中医药在改善患者自身症状、调节免疫等方面有着得天独厚的优势。

中医学并无“甲状腺功能亢进症”或“难治性甲亢”等病名，但从疾病的临床表现及疾病演变过程来看，难治性甲亢属于中医学“瘿病”中“瘿气”等范畴。古代医家认为，难治性甲亢多由于肝郁气滞，气郁化火，日久累及脾肾，痰浊、瘀血相互纠缠，互为因果，恶性循环；又有久病之人必气虚身弱，病气不去，难以恢复。因此疾病后期往往痰、火、瘀、虚相互错杂，病情复杂，因此反复难愈。经过长时间的实践和不断的经验积累，当代中医对于难治性甲亢的认识又更进一步，虽各有不同的见解，但是普遍认为情志不畅是甲亢的首要病因，气机不畅、肝郁化火、痰瘀内生是甲亢发生、发展的病机关键，病至后期又往往伤及气阴。因此在难治性甲亢的治疗上，现代医家多选用疏肝解郁、益气养阴、化痰散结一类的药物，如党参、黄芪、生地黄、丹参、半夏、厚朴、紫苏叶、浙贝母、白芥子等。

导师认为本病病机为痰热互结、气阴两虚，因久病迁延而成，表现上具有虚实夹杂的特点，故不仅有痰、热等实邪，气阴两虚表现也十分明显。因此在治疗时，针对虚实夹杂的病机，不仅需清热化痰散结，还需重视益气养阴，故拟僵芪消瘿汤。方中黄芪、炒僵蚕为君。黄芪味甘，性温，归肺、脾经，具有补气升阳、养阴生津之效，在治疗久病所致的气阴两虚之时，不应局限于养阴，应强调阳气充足的重要性，阳生阴长，气化为阴。研究［12］表明，黄芪不仅能有效改善甲亢症状，更能够有效降低甲状腺激素水平；炒僵蚕味咸、辛，性平微温，归肝、肺、胃经，得天地清化之气，轻浮而升阳中之阳，故能清解郁热，引清气上朝于口，散逆浊结滞之痰。党参、生地黄、玄参、蝉蜕、浙贝母、夏枯草为臣。党参与黄芪同归肺、脾经，不仅能加强黄芪补气作用，更可健脾养血生津，对于难治性甲亢心悸气短、津伤口渴等症状有较好的效果；生地黄、玄参清热凉血、养阴生津，二者常配伍使用，使滋阴降火、养阴生津之效更强。三者助黄芪补气升阳，阳中求阴，益气养阴效力更强。蝉蜕味咸、甘，性寒，为清虚之品，长于宣散郁热；浙贝母味苦，性寒，可清热化痰；夏枯草味辛、苦，性寒，归肝、胆经，是治疗甲状腺相关疾病常用药，化痰散结效果显著。三者助炒僵蚕清热解郁、化痰散结。姜黄味辛、苦，性温，有行气祛痰、散瘀通络之功，既是佐助药，助力化痰散结，又是佐制药，制约其他药性苦寒之品，避免药性过于峻猛而损伤人体正气。甘草为使药，补脾益气、清热解毒、调和诸药。

方中僵蚕、蝉蜕、姜黄是升降散的主要成分，升降散原本为治疗温病的常用方，但古今医家在不断的临床实践中发现，升降散不仅可用于治疗温病，更是治疗郁热之总方，用于治疗火郁证、郁热证临床效果显著。本方借鉴升降散的立意，兼升、降、散三效于一身，如气机升降之枢纽对全身气机的调畅起着重要作用，升清降浊、寒温并行、通利三焦、调畅气机，既有宣透解郁、清热降火之效，又可化痰散结。

甲亢久病未愈发展为难治性甲亢，患者机体长期被病气损耗，正气亏虚，难以御邪。病至后期，正气已亏而邪气犹盛，邪胜复又伤正，由此恶性循环，反反复复，邪愈盛、正愈衰，故而缠绵难愈。刘喜明教授认为，难治性甲亢的病机及治则与“壮火食气，气食少火”息息相关［4］。本方中既有升降散、浙贝母、夏枯草之类可清解郁热、化痰散结，散过盛之“壮火”，减少病邪对人体正气的损害；又有黄芪、党参、生地黄、玄参等益气养阴之品，补益缺损之“少火”，加强正气以抵御外邪。在清热化痰散结的同时注重补气养阴，很好地针对了难治性甲亢痰热互结、气阴两虚的病机，同时还能有效缓解心悸、烦躁、失眠、口渴等常见甲亢症状。

综上所述，僵芪消瘿汤能够有效降低TRAb 水平，对于难治性甲亢的病情控制以及症状改善有着较好的效果，这也体现了中医药在这类自身免疫性疾病方面得天独厚的优势，值得进一步推广。