基于真实世界数据的药品临床综合评价研究进展

程瑶瑶，宋沧桑*，李兴德，刘璐，邓雨琴，毛盼盼（1.昆明医科大学附属甘美医院，昆明 650000；.昆明市第一人民医院药学部，昆明 650000）

近年来，为提高药事服务质量，保障临床基本用药的供应与合理使用，国家卫生健康委发布多项政策性文件，鼓励医疗卫生机构组织开展药品临床综合评价工作[1-2]。2020年发布的《药品临床综合评价管理指南》（简称“管理指南”），提出应当充分利用真实世界数据（real world data，RWD），在恰当、准确的分析后，形成真实世界证据（real world evidence，RWE），进行药品临床综合评价[2]。药品临床综合评价是促进药品回归临床价值的重要技术工具，高质量的RWE是形成综合评价结果的重要前提。基于此，本文结合指南和相关文献，汇总基于RWD开展的临床综合评价，并梳理其评价方法，旨在为开展基于RWD的药品临床综合评价时提供参考。

1 药品临床综合评价

药品临床综合评价是近年来我国兴起的一个新概念，与卫生技术评估（healthcare technology assessment，HTA）均是对选定的评价主题，运用多学科方法，进行多维度的综合评判。在评价方法上两者较为一致，均可通过现有的定性或定量证据进行评价，当证据缺乏、相互矛盾或过于不确定时，可收集高质量数据进行原始研究[3]。与药品临床综合评价不同的是，HTA不局限于对药品的评价，还涉及医疗器械、诊疗和康复手段等[4]。此外，评价维度上也有差别，管理指南推荐从安全性、有效性、经济性、适宜性、创新性、可及性六个维度开展药品临床综合评价；HTA的评价维度则更广泛，包括安全性、有效性、经济性、通用性、可接受性、可行性、伦理、可负担性及依从性等[5]。HTA在欧美国家的发展较早，目前评价方法和技术都较为成熟，因此研究者在开展药品临床综合评价时可以借鉴[5]。

2 真实世界研究

在管理指南出台后，相继发布的心血管病、抗肿瘤、儿童药品临床综合评价技术指南（简称“技术指南”）[6]，均强调了运用真实世界研究（real world research/study，RWS）进行药品临床综合评价的重要性。RWS是指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据或基于这些数据衍生的汇总数据（即RWD），通过分析，获得药物的使用情况及潜在获益-风险的临床证据（即RWE）的研究过程[7]。RWS逐渐成为国内外科研人员及医务工作者的研究热点，在卫生保健决策及医疗健康管理等领域发挥着重要作用[8-9]。RWS包括试验性研究和不施加干预措施的观察性研究。前者是实用临床试验，用于评估真实诊疗环境下干预措施的效果[10]；后者包括横断面调查、病例对照研究和队列研究等，所使用的数据更接近真实世界，其中队列研究对因果推断的论证强度较高，因此是观察性研究中应用最多的设计类型[11]。

3 基于RWD的药品临床综合评价研究现状

3.1 研究现状

笔者以 “药品临床综合评价”和各维度为主题在中国知网、万方及PubMed等中英文数据库进行检索。发现综合六个维度进行评价的研究占少部分，安全性和有效性的研究居多，其次是经济性，其他三个维度的研究相对欠缺。其中RWS占比较少，多数是基于文献的研究。自管理指南发布至今，基于RWD且以“临床综合评价”或“综合评价”为题的研究仅有8篇，本文对这些文献进行梳理，见表1。

表1 基于RWD的临床综合评价Tab 1 Comprehensive clinical evaluation based on real world data

3.2 思考和建议

3.2.1 合理选择评价维度 现有研究多是选择部分维度开展药品临床综合，亦有研究评价了指南推荐以外的维度，如耿鑫等[17]的研究对象为结核患者，考虑疾病的特殊属性，额外增加了一个维度——社会效益，以传染病控制率作为评价指标。技术指南指出可选择全部或部分进行评价，因此笔者认为若有必要也可纳入额外的维度，不一定局限于六个维度的评价。维度的选择既要保证全面性又要考虑可实施性，应根据研究目的、研究药品特性、疾病特征以及评价数据的可获得性等因素综合考虑，但必须包含安全性和有效性两个核心维度[20]。此外，若不评价某个维度或纳入额外维度，应尽量说明理由。

3.2.2 推进RWD共享平台的建设与发展 RWD来源广泛，包括但不限于：卫生信息系统、出生死亡及疾病登记系统、药品不良反应/事件监测、患者自报或自评及医学研究队列产生的数据[7]。尽管如此，研究者对数据的访问和获取有限，目前基于RWD的药品临床综合评价以单中心的回顾性研究为主，这很大程度上与各医疗和/或其他相关专业机构之间数据共享机制缺失有关。加之患者到多家医疗机构就诊的情况在我国普遍存在，诊疗数据的独立和封闭也不利于研究者对其随访。相比之下，一些发达国家的数据共享平台相对完善，且设有中央伦理审查委员会，很大程度上提高了RWD的可及性[9]。国内医疗大数据的发展尚处于初级阶段，应当借鉴他国经验，结合国内实际情况，推进我国RWD共享平台的建设与发展。

3.2.3 转变数据采集模式 传统数据采集模式向信息化数据采集模式转变，能够促进RWD在药品临床综合评价中的应用。许多数据系统建立的初衷不是为了进行研究，其中储存的数据大多是非结构化的，研究者仅依靠手工采集和整理数据，会耗费大量的人工和时间成本[21-22]。而运用自然语言处理和机器学习等信息化采集技术可将非结构化的数据转化为可供研究分析的结构化数据[21-22]。晋菲斐等[23]对传统人工录入和自然语言处理两种数据采集模式进行了比较，自然语言处理技术在显著缩减了人工和时间成本的同时还保证了数据的准确性。

3.2.4 充分运用研究分析工具提高RWS质量在开展基于RWD的观察性研究时，常由于数据缺失以及各种偏倚和混杂因素的存在，使得研究结论具有很大的不确定性。这些问题往往无法避免，尤其是回顾性研究，因此应充分运用研究分析工具提高RWS质量。数据缺失的处理方法包括完全数据法、成对删除法、单一填补法、基于似然法及多重填补法等，应当根据数据缺失机制和比例选择[24]。RWS中最常见的偏倚包括选择偏倚、观察偏倚、失访偏倚、信息偏倚及回忆偏倚[25]。可采用目标试验模拟的方法来控制这些偏倚，将临床随机试验的设计和分析原则应用于观察性研究，即设定严格的纳排标准、治疗分配方案、因果对比、结局测量指标和随访时间，并对基线混杂因素进行控制[26-27]。混杂因素是与暴露和结果相关的变量，分为已知和未知的混杂因素。常见的已知混杂因素包括疾病严重程度、共病和合并用药等，可通过倾向评分匹配、分层分析、多元线性回归模型分析或逆概率加权等统计方法控制[27-28]。未知的混杂因素可用敏感性分析（也称偏倚分析）来推断研究结果的稳健性，评估因果关系证据的强度，方法有混杂函数法、边界因子法等[29-30]。

3.2.5 药品综合价值决策分析 目前基于RWD的药品临床综合评价均仅对各评价维度的证据进行了罗列和综合叙述，并未得出综合价值排序。其实在得出各维度证据后，若条件允许还可将证据进行整合分析作出综合判断。多准则决策分析（multi-criteria decision analysis，MCDA）在技术指南中均被提及，是指通过一定的方法，为选择的维度和指标赋予权重，计算综合得分，并形成推荐意见，以帮助研究者在多种准则中对药品的综合价值进行排名[6]。指标赋权方法包括层次分析法、德尔菲法、摇摆赋权法、离散选择实验、直接赋权法、MACBETH及离差最大化法等[31]。这些方法各有优劣，因此需要结合评价主题、RWD的特点和研究目的加以选择。有专家提出采用的方法不同可能会产生不同的结果，故同时选择多种方法可能会更有利于解读结果[32]。

董名扬等[33]采用问卷调研的方式向专家咨询评价指标体系的意见与建议，再应用层次分析法确定各指标权重，最终成功构建药品临床综合评价指标体系和量化分级。司天梅等[34]制订的抗抑郁药品临床综合评价专家共识，采用德尔菲法，经三轮线上会议讨论收集了18名临床和药学等领域的专家意见；第一轮会议后确定评价主题、维度和各维度权重，第二轮会议后确定评价指标和权重，第三轮后形成共识。

4 结语

RWS能为药品临床综合评价提供证据支持，且较单纯的文献研究有不可替代的优势。药品临床综合评价为国家药物政策制定与调整、保障临床基本用药供应与规范使用提供循证证据，因此如何充分利用RWD开展药品临床综合评价，更高质量保障人民健康和满足国家药物政策决策需求，是近年来的热点和难点问题。本文结合指南和相关文献，梳理基于RWD的药品临床综合评价方法。就现有研究来看，基于RWD的临床综合评价仍然较少，且或多或少存在一定的不足。还需研究者尽可能多地开展基于RWD的药品临床综合评价，并在实践中总结经验，不断完善评价方法和标准。