有氧糖酵解在阿尔茨海默病中的作用及中医药研究进展

廖乃彬，陈 炜，朱小敏，廖世锋，李倩倩，梁 怡，麦芳瑜，何瑷芯

（1.广西中医药大学研究生院，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学第一附属医院脑病科，广西 南宁 530023；3.广西中医基础研究重点实验室，广西 南宁 530001；4.江西中医药大学研究生院，江西 南昌 330004）

阿尔茨海默病（alzheimer disease，AD）是一种不可逆的神经退行性疾病。当前AD 病例已超3 000万人次且在全球持续上升，尤其是我国在内的发展中国家。由于人口老龄化、社会压力、生活方式不当等因素叠加，据推测在未来的三十年AD 病例将会是当前的2 倍［1］。尽管全球投入大量资金在AD的药物研发与诊疗上，但当前的医疗手段仅仅延缓AD 病情而无法彻底治愈该病。不可否认，AD 是当下社会公认的卫生问题和健康难题。由此，进一步研究AD 的分子机制以明确致病因素和治疗标靶，探寻切实有效的治疗尤为重要。

现代医学认为其病理机制错综复杂且相互影响，涵盖了β‑淀粉样蛋白（Aβ）毒性损害、Tau 蛋白异常修饰、氧化应激、神经炎症、线粒体功能障碍等学说［2］。事实上，大脑在不可避免衰老的过程中代谢网络受相关信号通路、蛋白及基因影响导致有氧糖酵解（aerobic glycolysis，AEG）逐渐下调，可直接或间接参与上述AD 的发病机制并影响着其病理改变。由此，以AEG 当作研究标靶可为防治AD 提供新思路。

中医学中未见AD 病名，通常将其划分为“痴呆”、“健忘”范畴。它的形成归因于年老体衰、久病耗损、七情内伤等，导致肾精匮乏、脾胃虚弱、气机不畅，并引发痰浊、瘀血壅滞脑络而发为本病。随着近年对中医学研究的逐渐深入，报道了中医药在调控AEG 防治AD 具有巨大潜力。现重点总结AEG 在AD 中的作用以及中医药调控AEG 防治AD 的相关研究，以期为AD 的中医药防治提供一定参考。

1 有氧糖酵解概述

葡萄糖作为人体最主要的能量来源，通过糖酵解、氧化磷酸化和磷酸戊糖代谢途径产生细胞所需能量以及生物合成所需底物。通常情况下，葡萄糖在有氧环境中经线粒体氧化磷酸化可产生大量能量；而在无氧或低氧条件下葡萄糖在细胞质经糖酵解可产生乳酸和少量能量。20 世纪20 年代德国科学家Otto Warburg 发现，肿瘤细胞相较于正常细胞耗氧量更低，而葡萄糖代谢与乳酸水平明显升高。他首次指出肿瘤细胞在有氧环境中仍倾向于糖酵解途径为细胞供应能量，而不是高效产能的氧化磷酸化，这种现象称为Warburg 效应，即AEG。其过程为葡萄糖借助葡萄糖转运蛋白（GLUTs）进入细胞内，依次在己糖激酶（HK）、6‑磷酸果糖激酶（PFK）、丙酮酸激酶（PK）、乳酸脱氢酶（LDH）等关键酶作用下产生大量中间体与乳酸。尽管AEG 代谢同等葡萄糖产生的能量远不及线粒体氧化磷酸化，但是能够快速产生细胞生物合成所需底物及能量。

这种特殊的代谢方式也存在于大脑之中并且在不同年龄段扮演不同角色。在胚胎发育时期，AEG 作为大脑主要代谢方式为星形胶质细胞及神经干细胞增殖提供所需底物；在儿童时期，AEG 主要参与神经元轴突生长与髓鞘的形成；在成年时期，AEG 持续存在于大脑中以维持神经元活力和记忆功能［3］。然而，在衰老的过程中大脑AEG 活性逐渐下降，参与AD 等神经退行性疾病的发生机制［4］。通过调控相关信号通路、蛋白及基因促进AEG 活性除了维持神经细胞能量供应外，还能够调控脑内神经毒性、氧化应激、突触能效、神经炎症等方面，影响着AD 的发生发展。

2 有氧糖酵解在阿尔茨海默病中的作用

2.1 有氧糖酵解抑制Aβ 神经毒性

Aβ 在脑内大量聚集沉积形成神经炎性斑块是AD 公认的特征性病理表现之一，可引发Tau 蛋白高度磷酸化、能量代谢减退、氧化应激、神经炎症以及胆碱能系统异常等，被视为AD 发病机制的起始因素及中心环节。研究发现，大脑中Aβ 沉积的地形分布附近存在较高的葡萄糖消耗和乳酸水平升高，运用18 氟脱氧葡萄糖正电子断层扫描技术（18FDG‑PET）观察到Aβ 与AEG 在脑内的分布存在紧密联系，并且在轻度认知障碍病例中脑内淀粉样蛋白沉淀较高且AEG 活性低的患者更倾向于朝着AD 的病理发展，而AEG 活性高和淀粉样沉淀低的患者则未转化为AD［5，6］。通过抑制LDH 和丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）以下调AEG 水平可介导神经元对Aβ 恢复敏感［7］。提示在AD 中Aβ 可诱导线粒体功能缺陷致使葡萄糖摄取和氧化磷酸化途径出现阻碍，可驱动AEG 代偿性升高以响应神经细胞能量缺乏，并且脑内高通量AEG 可抵抗Aβ 的神经毒性。

2.2 有氧糖酵解缓解氧化应激

大脑的耗氧量占总耗氧量约五分之一，存在大量活性氧化簇（ROS），高龄、线粒体受损及AD 病理产物累积等因素削弱了脑组织抗氧化能力导致氧化与抗氧化间的平衡被打破而出现氧化应激。其贯穿于AD 病程的各个时期，并随着病情的恶化而增强。而AEG 独立于线粒体且限制氧化磷酸化水平，可减低线粒体ROS 和膜电位，具有神经保护作用。研究表明，通过增加糖酵解关键酶水平可上调AEG 通量促进中间体葡萄糖6 磷酸形成，它在6 磷酸葡萄糖脱氢酶作用下进入磷酸戊糖途径，促使NADPH 水平提升以维持抗氧化剂谷胱甘肽的还原状态，可降低ROS 和过氧化物对神经元的氧化损伤［8］。而在AD 星形胶质细胞中，通过激活PI3K/Akt 信号通路可上调AEG 水平，不仅可缓解氧化应激，还可促进轴突和树突的生长，有助于星形胶质细胞对神经元的支持作用［9］。

2.3 有氧糖酵解改善突触可塑性

突触可塑性是指突触的形态和功能可长时间维持其活力的特性，是保持学习记忆能力的生物学基础。在AD 病理进程中，突触可塑性受损逐渐加重导致学习及记忆存储能力持续低下，是AD 的关键环节。研究发现，AEG 参与突触可塑性缺陷的修复，星形胶质细胞中高通量AEG 的一个主要作用就是维持产生的中间体处于高水平状态，其中3 磷酸甘油酸可经氧化磷酸化途径形成L‑丝氨酸，L‑丝氨酸可穿梭至神经元并转化为D‑丝氨酸，这是突触N‑甲基‑D‑天冬氨酸（NMDA）受体的高效协同激动剂，促进突触效能增强及认知功能恢复；同时，AEG的最终产物乳酸可经乳酸穿梭途径输送至神经元充当关键信号分子或者能量物质调节神经元突触可塑性［10，11］。然而，在AD 星形胶质细胞中昼夜节律相关蛋白Clock 和Bmall1 过表达，抑制HK1 和LDHA 的水平，不利于AEG 过程及乳酸产生，可致使突触可塑性下降，加剧AD 病理改变［12］。

2.4 有氧糖酵解调控神经炎症

神经炎症是指中枢神经系统识别各种感染或损伤进而介导产生的免疫反应，在AD 中持续存在的Aβ 沉积和异常的Tau 蛋白一直刺激着神经炎症的激活，影响AD 的病变趋势。研究发现，AEG 与AD 神经炎性反应关系密切，一方面，高通量AEG可激活AKT 信号通路，增加GLUTs 水平，促进葡萄糖摄取，可维持小胶质细胞能量供应；另一方面，AEG 能够激活EphA2/p38 MAPK 及mTOR/HIF1α 信号通路促进小胶质细胞释放促炎细胞因子，并吞噬体内有害物质以及功能受损、死亡的细胞，有助于启动并实施适应性免疫，具有神经保护作用；而利用2‑脱氧‑D‑葡萄糖或者敲低糖酵解关键酶HK2 抑制小胶质细胞AEG，可明显下调IL‑1β、TNF‑α基因及蛋白表达水平［13，14］。

3 中医药调控有氧糖酵解治疗阿尔茨海默病

3.1 中药复方

3.1.1 六味地黄汤 六味地黄汤记载于钱乙《小儿药证直诀》，具有益肾滋阴，濡养脑髓的功效。临床观察发现，六味地黄丸可显著提高患者的认知能力及证候疗效。经多年对六味地黄汤相关药理学研究后，军事医学科学院提取了其主要药效成分创制了六味地黄糖苷，张宏超［15］发现，以快速老化小鼠作为AD 模型小鼠，六味地黄糖苷不仅可增加GLUT1 和GLUT3 的表达水平，促进葡萄糖摄取，提高葡萄糖AEG 通量，还可提高糖酵解关键酶HK、PDH 的活性与表达，进一步提高AEG 的水平，改善大脑的能量代谢及AD 小鼠的学习记忆能力。

3.1.2 地黄饮子 地黄饮子记载于寒凉派刘氏《黄帝素问宣明论方》，具有补肾填髓，阴阳并补，开窍化痰的功效。临床上常用该方或该方化裁治疗老年性痴呆且临床疗效确切。一项临床观察数据表明，在给予常规使用西药治疗的基础上加用地黄饮子化裁方的AD 患者在认知功能及记忆能力评分上均明显优于常规治疗组［16］。研究表明，地黄饮子在AD 中不仅具有抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用，还可保护神经元‑星形胶质细胞乳酸穿梭系统与能量代谢异常［17，18］。余虹霓等［19］研究发现，每天给予APP/PS1 小鼠地黄饮子灌胃1 次，持续给药150 天后，可显著上调脑组织星形胶质细胞PI3K、Akt 磷酸化水平与下游糖酵解关键酶PFK‑1、ALDH3B2 蛋白表达，改善星形胶质细胞AEG 活性，促进脑内能量代谢，纠正星形胶质细胞结构功能异常。

3.1.3 参枝苓口服液 参枝苓口服液由林水森教授依据“心主神明”理论及自身长期临床治疗AD 的经验所拟，其组成成分为党参、桂枝、茯苓、龙骨、牡蛎、石菖蒲和远志，具有通心阳、益心气、化痰浊的功效。临床观察发现，参枝苓口服液可有效改善AD 早期患者的认知功能损伤和精神行为异常［20］。实验研究证实其通过激动PI3K/Akt/mTOR 与AMPK 信号通路促进葡萄糖摄取和AEG 活性进而改善葡萄糖代谢，可调节突触、髓鞘相关蛋白表达，改善突触可塑性与神经元超微结构，在AD 中发挥神经保护作用［21］。

3.1.4 黄芪、灯盏花素复方制剂 黄芪、灯盏花素复方制剂具有益气扶正，活血通络的功效，临床上常用于治疗AD 在内神经退行性疾病。缪建春等［22］发现，以氯化铝和D‑半乳糖联合建立的AD 大鼠模型，黄芪、灯盏花素复方制剂可提高LDH，促进AEG 最终产物乳酸产生，并且上调超氧化物歧化酶和下调丙二醛水平。提示该复方制剂参与促进AEG 过程，并且抑制氧化应激，可改善AD 认知记忆功能。

3.2 单味中药及有效成分

3.2.1 淫羊藿 淫羊藿，又名仙灵脾，是我国传统中药，入肝、肾二经，具有补肾助阳，强筋健骨的功效，对于AD 的防治可能存在巨大潜力。淫羊藿苷作为其主要药效成分，已证实它可通过激动非经典Wnt 信号通路明显增加AD 小鼠海马GLUT1、GLUT2 和GLUT3 与HK、PFK 和PK 的活性，改善大脑AEG 与氧化磷酸化途径代谢异常，挽救脑能量代谢匮乏，抑制Aβ 聚积和Tau 蛋白异常磷酸化［23，24］。

3.2.2 穿心莲 穿心莲内酯是中药穿心莲的有效成分，属于二萜内酯类化合物。现代药理研究证实其在AD 的防治中具有调节免疫、抗氧化、保护神经系统等生物活性。并且，穿心莲内酯作为经典Wnt信号的激动剂可激活Wnt/β‑catenin 信号通路，一方面，可增强AMPK 的活性进而介导神经元GLUT3和GLUT4 水平上调，促进葡萄糖摄取；另一方面，可通过激活PI3K/Akt/mTOR 信号通路增加AEG关键酶的活性，有助于大脑皮层和海马区的葡萄糖代谢。此外，长久服用穿心莲内酯还可增加磷酸戊糖途径通量，提高NADPH 水平，可增强抗氧化作用［25，26］。

3.2.3 怀山药 怀山药，又称薯蓣，是四大怀药之一，具有抗AD、延缓衰老、增强抵抗力等功效。从中提取的活性成分DM‑1 被证实可显著上调AD 小鼠海马组织PDH 含量，这提示DM‑1 可能通过促进AEG 水平调节能量代谢紊乱，改善AD 认知功能减退［27］。

3.2.4 钩藤 钩藤碱是钩藤有效成分之一，在AD中发挥抵抗Aβ 毒性、谷氨酸兴奋毒性以及神经炎症等作用，可改善突触功能异常、神经元丢失和胆碱能神经系统受损［28］。体外实验证实钩藤碱可增加LDH 水平和AEG 速率，改善细胞代谢活性；并且增加磷酸戊糖途径通量有着较强的抗氧化作用［29］。

3.2.5 辣椒 辣椒素是辣椒中的辛味化合物，是瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）激动剂。它可减少Aβ 产生与Tau 蛋白磷酸化水平，增强突触功能，在AD 小鼠学习记忆能力修复的过程中起重要作用。并且，辣椒素介导的TRPV1 激活还是小胶质细胞代谢重编程的重要靶点，其通过激动mTOR/Akt/HIF‑1α 信号通路促进小胶质细胞AEG，提高小胶质细胞的吞噬能力［30］。

3.3 针灸疗法

针灸疗法是中医学中防治疾病的一大特色，临床上治疗AD 遵循通督益脑、补肾益智的治则，往往从督脉、肾、脑等方面进行辨证施治，通常选取百会、四神聪、神庭、印堂、水沟、涌泉等穴位，临床疗效显著［31］。实验研究也证实针灸治疗可降低AD 病理产物，抑制氧化应激、神经炎症、胆碱能活性，改善突触可塑性，达到治疗AD 的目的。张冰雪［32］发现，通过电针APP/PS1 小鼠百会、神庭进行干预后，可改善大脑葡萄糖代谢以提高AD 小鼠的学习记忆能力，其机制可能是通过激活AMPK 促进脑内海马区PFKFB3、HK2、PKM2 表达从而提高AEG活性。

4 小结

随着人口老龄化的日益加深，包括AD 在内的慢性病和老年病愈加凸显。由于AD 发病机制极其复杂，AD 患者的患病率和致死率逐年激增。AEG是葡萄糖代谢途径之一，参与大脑能量供应与细胞生物合成，通过调控Aβ 神经毒性、氧化应激、神经炎症以及突触可塑性等方面，在AD 中发挥重要作用。

中医药是中国几千年来与疾病抗争所积累的宝贵经验，有着浓厚的中医色彩和文化底蕴，在防治AD 上有着鲜明的特色与优势。本文围绕葡萄糖AEG 途径，中医药可通过提高GLUTs、关键酶基因与蛋白表达，激动Akt、Wnt、AMPK 信号通路，促进脑内AEG 表达，可改善AD 的病理表现及学习记忆能力，具有神经保护作用。希望将来对于中医药干预脑能量代谢治疗AD 有更全面、更深入、更系统的研究，为中医药治疗AD 提供更加充足的依据与临床思路。

作者贡献度说明：

廖乃彬：负责论文选题与撰写。陈炜、朱小敏、廖世锋：参与论文构思与审阅。李倩倩、梁怡、麦芳瑜、何瑷芯：参与文献的检索、整理与分析。

所有作者声明不存在利益冲突关系。