铅暴露对注意缺陷多动障碍影响的系统综述

周新玉,郭岚敏,杜美玲,吕新悦

(1.佳木斯大学 康复医学院,黑龙江 佳木斯 154003;2.佳木斯大学附属第三医院 儿童保健科,黑龙江 佳木斯 154003;3.哈尔滨医科大学附属第四医院 儿童康复中心,黑龙江 哈尔滨 150023)

注意缺陷多动障碍(attention deficit/hyperactivity disorder,ADHD)是儿童和青春期常见的神经发育障碍性疾病之一,以注意力不集中,多动/冲动为主要特征。据报道,我国儿童和青少年ADHD的患病率已达到6.3%[1]。ADHD对儿童和青少年产生的不良影响主要表现为学习困难、社交困难、行为问题、焦虑和抑郁等。ADHD的病因尚不明确,研究表明其遗传率可高达74%,而与ADHD相关基因的突变中,有10%～40%与环境因素有关,主要包括重金属、饮食、环境接触危险化学物质[2-7],目前普遍认为受基因和环境的共同影响。

铅是一种天然金属,近年来广泛应用于家用电器制造、管道系统、传统医药、食品生产和调味等领域[8-9]。铅的大量应用不仅造成了严重的环境污染,还给人体的生长发育带来了一定的威胁[10]。儿童和青少年时期是脑发育的关键时期,铅暴露会干扰神经系统的发育,导致智力发育迟缓、孤独症谱系障碍以及ADHD等疾病发生。文章通过系统综述与Meta分析研究铅暴露对ADHD的影响,来探讨铅暴露是否是导致ADHD的危险因素,铅暴露水平是否与ADHD症状存在一定的关联,为预防ADHD发病及ADHD儿童早期干预提供一定的帮助。

1 资料与方法

1.1 文献检索 通过计算机检索,收集2016年1月1日—2022年4月3日关于铅暴露与ADHD的文献,可根据不同数据库的检索策略进行适当调整。中文检索数据库包括《中国全文期刊数据库(CNKI)》、《万方数字化期刊系统》、《中文科技期刊数据库》,关键词包括“铅”或“铅暴露”或“重金属”或“环境污染”、“多动症”或“多动障碍”或“注意缺陷多动障碍”或“注意力缺陷”。英文检索数据库为Pub Med、Wiley Online Library、SpringerLink,关键词包括 “lead”或“Pb”或“lead exposure”或“heavy metal”或“environmental pollution”、“ADHD”或“hyperactivity disorder”或“attention deficit hyperactivity disorder”或“attention deficit”或 “attention deficit disorder with hyperactivity”。除从数据库获取的文献外,还查询了相关文献的参考文献。

1.2 文献选取标准 纳入标准:①研究对象为18岁及以下的儿童或青少年;②研究内容为铅与ADHD、注意力或多动/冲动的关系;③研究类型为观察性研究,包括横断面研究、队列研究、病例对照研究;④语种为中、英文。 排除标准:①重复发表的文章;②未获取全文的文章;③综述、系统评价、个案报道、会议论文;④患者伴有其他神经系统疾病的文章,如孤独症谱系障碍、焦虑症、抑郁症等。

1.3 文献筛选和资料提取 文献由两位研究者独立进行文献筛选,出现分歧时与第三位研究者讨论后决定。资料提取由一位研究者完成,提取内容包括第一作者和发表时间、样本数量、样本年龄范围、研究类型、检测指标、监测水平、研究类型及主要结果和结论等。

1.4 质量评价和证据等级 采用牛津循证医学中心(Oxford center for evidence-based medicine)制定的证据水平标准对符合纳入和排除标准的文献进行证据水平判定,共有A、B、C、D 4个推荐级别,每个级别下不同的证据水平用数字1、2、3和小写字母a、b、c相结合表示,推荐等级越高(A为最高)、证据水平越低(1为最低),证明该研究的设计方案质量越高、偏移程度越低[11]。

1.5 统计学分析 本研究采用 RevMan 5.4 进行统计学分析,对收集的数据进行异质性检验,若各研究结果之间无异质性(P>0.05),采用固定效应模型进行分析;反之,采用随机效应模型。根据异质性检验结果选择适当的效应模型对效应量进行加权合并,计算合并标准化均数差(stand mean difference,SMD)及95%的可信区间(confidence interval,CI),统计结果以森林图显示。若各研究间异质性较大则通过分组的方法进行异质性分析,然后通过逐一剔除和改变统计模型的方法进行敏感性分析。运用Stata 15.0对纳入的病例对照研究且异质性较高的结局指标进行敏感性分析,制作漏斗图并进行 Egger 检验以分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选结果 共检索到1 884篇文献,经过文献去重及逐层筛选,最终纳入文献共19篇。文献筛选流程见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 研究设计及文献质量 纳入的19篇文献均为中、高质量文献,分别来自中国、韩国、美国、智利和墨西哥,发表时间为2016—2022年,包括14篇病例对照研究、2篇队列研究、3篇横断面研究。共纳入16 971例,最小样本量为99例,最大样本量为6 850例,年龄2～18岁。文献证据水平显示,2 b的有2篇,2 c的有3篇, 3 b的有13篇,证据等级均为B级。纳入文献的基本信息详见表1。

表1 纳入文献基本信息

2.3 铅暴露与ADHD关联性分析 14篇病例对照研究文献中,能够用均数标准差准确描述铅水平的文献共13篇(表2)。纳入文献的样本总量10 100例,ADHD组6 282例,对照组3 818例。12个研究结果显示ADHD组铅水平显著高于对照组(P<0.05),1个研究结果显示ADHD组铅水平与对照组差异无统计学意义(P>0.05)。异质性检验结果显示χ2=585.32,P<0.001,I2=98%,表明各研究间存在较大的异质性,应选用随机效应模型进行铅暴露与ADHD关联性分析,并绘制森林图。结果显示,合并后SMD=0.85(95% CI:0.45～1.25),Z=4.14,P<0.001,表明铅水平与ADHD有明显的关联,即ADHD儿童铅水平显著高于正常儿童铅水平,见图2。

表2 准确描述铅水平的纳入文献基本特征

图2 ADHD儿童与对照组儿童铅水平差异的 Meta分析森林图

由于异质性较大,根据病例数、发表地区、铅暴露水平进行亚组分析。结果显示其他地区的异质性发生明显改变,铅水平与ADHD仍存在相关性。低铅组的异质性发生明显改变,铅水平与ADHD没有相关性。见表3。

表3 亚组分析结果

对纳入的13篇文献通过逐个剔除的方法进行敏感性分析,分析结果表明,董爽的研究是异质性的主要来源,见图3。剔除董爽的研究[15]后,I2得到改善(χ2=434.84,d=11,I2=97%),其结果并未发生实质性改变,各研究之间也仍存在较大异质性。对结局变量改变统计模型进行敏感性分析,结果未发生明显改变。固定效应模型显示SMD=0.24(95%CI:0.20～0.28),Z=11.28,P<0.001,结果显示合并后的统计量仍具有统计学意义,说明本研究稳健性较好。

图3 敏感性分析结果

漏斗图显示纳入的资料分布不是很对称,图形存在缺角,提示可能有偏倚,见图4。由于董爽这一组数据的样本量相对较大,所占权重比例偏高,对漏斗图的偏倚产生了严重的影响。对董爽这一组数据剔除后分析显示,漏斗图图形有所改善,Egger’s检验结果P值为0.098,提示不存在明显的发表偏倚。

图4 漏斗图

2.4 铅暴露对ADHD发生的影响 共4篇文章描述了一定程度的铅暴露使儿童患ADHD的风险升高。说明铅暴露是ADHD发生的独立危险因素,铅暴露会增加儿童患ADHD的风险。文献基本信息见表4。

表4 铅暴露对ADHD发生的影响分析

2.5 铅暴露与ADHD症状相关性分析 共6篇文献研究铅暴露与ADHD症状相关性,其中5篇研究表明铅暴露至少与一种ADHD症状相关。铅水平可能与ADHD症状严重程度相关,其中有3项研究表明,铅水平与ADHD症状呈正相关,即随着铅水平增加,ADHD症状相关评价量表的得分显著升高。文献基本信息见表5。

表5 铅暴露与ADHD症状相关性分析

3 讨论

本文综合分析了铅暴露对ADHD的影响。首先,对纳入的病例对照研究进行Meta分析显示,铅水平与ADHD之间存在关联,主要表现在ADHD组的血铅水平明显高于正常组。其次,对纳入的文献进行系统评价,发现铅暴露是ADHD发生的一个危险因素,铅水平与ADHD症状严重程度存在相关性。

铅暴露导致ADHD发生的机制尚不明确,先前研究表明,铅主要沉积在前额叶皮层、基底神经节、海马体和小脑等大脑区域,通过改变大脑中钙和锌离子的稳态、破坏神经递质的合成和分泌以及受体密度导致ADHD发生。近几年表观遗传修饰成为ADHD的重要研究方向,铅暴露对ADHD的表观遗传修饰产生了一定的影响[31-33]。一项大鼠自由和强制探索实验显示,铅暴露组的组蛋白H3乙酰化和p300表达增加,并且铅暴露组大鼠表现出更强的运动活动[34]。另一项动物实验中描述铅暴露会改变DNA甲基化的动态调节,导致海马体中DNMT和MeCP2异常表达,这一改变会加剧大鼠的活跃程度[35]。这些变化一定程度上说明铅暴露会使儿童患ADHD的风险增高。

铅暴露可能会导致儿童和青少年智力发育迟缓、行为异常或运动功能缺陷。目前可通过进行健康教育、改善环境等措施,尽量减少儿童铅暴露的机会,增加儿童在污染环境中对铅毒性作用的抵抗能力,同时建立儿童铅中毒监测及筛选机制,定期检测儿童血铅值,根据情况进行非药物驱铅等干预措施,以预防儿童ADHD的发生。对于已确诊ADHD的儿童,应进行早期干预,制定个体化干预措施,同时远离铅暴露,注意儿童饮食情况、生活习惯等,尽可能改善ADHD儿童的生活质量。

本文的局限性:①在Meta分析中,由于一些影响儿童血铅水平的因素被忽略,可能导致合并效应并不能十分准确的反应铅水平与ADHD的关系,并且存在一定的发表偏倚;②纳入文献中仅有一项关于婴幼儿时期血铅浓度对学龄期儿童患ADHD风险影响的研究,婴幼儿期血铅浓度对ADHD的影响缺乏大量纵向研究;③由于伦理原因这些研究都不能将随机选择的儿童暴露于高水平的铅环境中,因此这些研究仅描述了铅暴露与ADHD症状之间的关联,不能得出强有力的因果结论,ADHD症状与血铅水平的因果关系不能明确。