壮医药线点灸治疗慢性宫颈炎合并人乳头瘤病毒感染的临床观察※

林楚娟,卿荣珍,秦祖杰,刘胡玲,马宝满,黄川雨

(广西国际壮医医院,广西南宁 530000)

宫颈癌是导致女性死亡的一个主要原因[1]。2020年,全球报告约有60.4万名女性被诊断出患有宫颈癌,约34.2万名女性死于该疾病,目前已证实高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV)的持续感染是宫颈癌的重要致病因素。女性下生殖道受机体内分泌水平、局部免疫功能及阴道微生物菌群的影响,处于动态平衡,宫颈直接暴露于阴道内,易受阴道微生态变化的影响。研究表明,阴道微生态的失衡会增加宫颈HRHPV 的感染风险,升高宫颈疾病的发病率[2]。基于此,本研究运用壮医特色疗法——壮医药线点灸,以简便廉宜的技术以提高女性生活质量,预防和减少宫颈病变。现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2019年7月至2021年11月在广西国际壮医医院妇科门诊就诊的慢性宫颈炎合并HPV 感染患者180例为研究对象,按照随机数字表法分为治疗组、对照组、安慰剂组,每组60例。治疗组平均年龄(30.70±6.23)岁,平均首次性生活年龄(17.85±1.60)岁,平均既往性伴侣人数(2.65±1.25)人,其中70%患者为持续性HR-HPV 感染(发现感染超过2年)。对照组平均年龄(30.93±5.44)岁,平均首次性生活年龄(17.30±1.27)岁,平均既往性伴侣人数(2.33±0.71)人,其中63.33%患者为持续性HRHPV感染。安慰剂组患者平均年龄(32.87±7.04)岁,平均首次性生活年龄(17.95±1.78)岁,平均既往性伴侣人数(2.30±0.77)人,其中66.67%患者为持续性HR-HPV 感染。3 组患者一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。本研究符合临床医学研究伦理要求[3]。

1.2 诊断标准 参照《临床诊疗指南·妇产科学分册》[4]、《妇产科学》[5]制定。临床症状:阴道分泌物增多(白色黏液状、淡黄色脓性等异常白带),偶有分泌物刺激引起外阴瘙痒或不适,或同房后出血、月经间期出血,或伴有下腹坠痛、腰骶部不适。妇科检查:宫颈可见异常分泌物覆盖子宫颈口或从子宫颈口流出,或伴有宫颈糜烂样改变,宫颈充血、接触性出血,或宫颈肥大、水肿,或见宫颈息肉、宫颈腺囊肿等。辅助检查:宫颈HR-HPV 检测结果阳性;阴道镜下见图像表现呈非特异性,较为典型的图像为充血、白带增多、血管异常和不同程度的上皮剥脱。

1.3 纳入标准 年龄18～50岁;符合上述诊断标准;宫颈液基细胞学检查结果未见上皮内病变或恶性病变(NILM)或炎性改变;白带常规及宫颈分泌物培养排除细菌、真菌、滴虫、支原体、衣原体、淋球菌等病原体感染;若合并宫颈息肉样赘生物或凸出宫颈表面的腺囊肿,应先摘除赘生物、刺破囊肿排出囊液;妇科检查或盆腔超声检查排除其他器质性病变;签署知情同意书。

1.4 排除标准 进入研究前3个月内接受过任何减轻慢性宫颈炎症状的治疗;进入研究前3个月内服用过激素类药物;在过去6个月内参加过Ⅰ、Ⅱ期临床试验或3个月内参加过Ⅲ、Ⅳ期临床试验;过去12个月内有异常阴道出血,子宫内膜活检、性激素检查等提示临床相关异常,或未经诊断的阴道不规则出血;可疑或确定有恶性肿瘤或相关病史;哺乳期或妊娠期女性。

2 治疗方法

2.1 治疗组 采用壮医药线点灸宫颈治疗。壮医药线点灸采用广西中医药大学壮医门诊部加工制成的Ⅱ号药线(即用壮药药液泡过的直径为0.7 mm 的苎麻线),用卵圆钳钳夹一端线头1～2 cm,在酒精灯上点燃,吹灭药线的火苗,将圆珠状炭火星线头直接点按于宫颈表面,一按火灭即起为一壮,以宫颈口为中心,沿宫颈表面呈梅花形点灸10 壮。每月月经干净3 d后开始治疗,隔日1次,10次为1个疗程,经期停止治疗。

2.2 对照组 采用抗HPVβ-葡聚糖功能敷料(吉林邦安宝医用设备有限公司,吉械注准20182640054,3 g/支)治疗。每月月经干净3 d后开始治疗,晚上睡前采用推注方式给药,将凝胶器放置于阴道后推入凝胶,隔日1次,每次1支,10次为1个疗程,经期停止治疗。

2.3 安慰剂组 采用生理盐水擦拭宫颈。用消毒棉签蘸适量0.9%氯化钠溶液(四川科伦药业股份有限公司,国药准字H51021158)擦拭宫颈表面。每月月经干净3 d后开始治疗,隔日1次,10次为1个疗程,经期停止治疗。

所有患者治疗期间禁止性生活及坐浴。治疗3个疗程。治疗结束随访8周。

3 疗效观察

3.1 观察指标 ①主要疗效指标:包括慢性宫颈炎临床症状评分(包括分泌物、外阴瘙痒、下腹坠胀、腰骶不适、同房后出血等)和阴道镜图像评分(包括宫颈表面血管、糜烂样改变、碘试验等)。②次要疗效指标:包括HPV 转阴率、HPV 病毒载量,参照《2014年NCCN 宫颈癌临床实践指南》中HPV 分型检测方法测定,检前3 d禁止性生活,检查应避开经期[6]。选用圣湘生物人乳头瘤病毒核酸检测试剂盒,采用PCR-荧光探针法进行HR-HPV 基因型检测,共15种,包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68。HPV病毒载量用HC2-HPV-DNA 法检测,采用Digene公司提供的HPV-DNA 技术进行严格制样并检测。判断标准:相对光单(RLU)/阈值(Cutoff)≥1.0 即为HPV 阳性。③安全性指标:主要包括心率、血压、血尿常规、肝功能、肾功能、心电图、妇科B 超。④观察时点:初诊、治疗12周、随访8周。每个时点均测量主要疗效指标及次要疗效指标,治疗前后同时进行安全性指标检测。此外,研究期间严密观察并记录不良事件及药物不良反应。

3.2 统计学方法 采用SPSS 26.0对所得数据进行分析。计量资料符合正态分布时用均值±标准差(±s)描述,多个时间点比较采用重复测量方差分析,数据满足球对称,采用单因素方差分析,若数据不满足球对称,采用Green-House法进行校正,组间两两比较采用Bonferroni法;计量资料不符合正态分布时,用中位数(下四分位数,上四分位数)[M(P25,P75)]描述,组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验,组间同一时间两两比较采用Wilcoxon秩和检验,不同时间点比较采用Kruskal-Wallis秩和检验,组内不同时间两两比较采用Wilcoxon秩和检验,使用Bonferroni法对多重检验的显著性水平进行校正。计数资料组间差异性分析采用χ2分析。检验水准为0.05。P＜0.05为差异具有统计学意义。

3.3 结果

(1)基线资料和HPV 感染情况 本研究180例患者中,感染分型占比排名前5位的分别是HPV52、16、58、53、51。见表1。

表1 180例慢性宫颈炎合并人乳头瘤病毒感染患者治疗前人乳头瘤病毒感染分型描述性分析

(2)慢性宫颈炎临床症状评分比较 组内比较,治疗12周、随访8周,治疗组、对照组临床症状评分均低于同组治疗前(P＜0.05),但对照组随访8周临床症状评分高于治疗12周(P＜0.05);治疗12周,安慰剂组临床症状评分低于治疗前(P＜0.05),但随访8周临床症状评分高于治疗前和治疗12 周(P＜0.05)。组间比较,治疗前,3组患者临床症状评分比较,差异无统计学意义(P＞0.05);治疗12周,治疗组、对照组临床症状评分低于安慰剂组(P＜0.05),但治疗组与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05);随访8周,治疗组临床症状评分低于对照组、安慰剂组(P＜0.05),且对照组临床症状评分低于安慰剂组(P＜0.05)。见表2。

表2 3组慢性宫颈炎合并人乳头瘤病毒感染患者治疗前、治疗12周及随访8周慢性子宫颈炎临床症状评分比较(分,±s)

表2 3组慢性宫颈炎合并人乳头瘤病毒感染患者治疗前、治疗12周及随访8周慢性子宫颈炎临床症状评分比较(分,±s)

注:与本组治疗前比较,△P ＜0.05;与本组治疗12 周比较,▲P＜0.05;与治疗组同期比较,*P＜0.05;与对照组同期比较,#P＜0.05。

组别例数 治疗前评分 治疗12周评分 随访8周评分治疗组60 9.82±1.65 7.42±1.52△7.42±1.52△对照组60 9.53±2.44 7.95±2.27△8.48±2.12△▲*安慰剂组 60 9.68±2.27 9.32±2.38△*# 10.2±2.03△▲*#

(3)阴道镜图像评分比较 组内比较,治疗12周、随访8周,治疗组及对照组阴道镜图像评分均低于同组治疗前(P＜0.05),安慰剂组阴道镜图像评分与治疗前比较差异无统计学意义(P＞0.05)。组间比较,治疗前,3组患者阴道镜图像评分比较,差异无统计学意义(P＞0.05);治疗12周、随访8周,治疗组、对照组阴道镜图像评分均低于安慰剂组(P＜0.05),但治疗组与同期对照组比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 3组慢性子宫颈炎合并人乳头瘤病毒感染患者治疗前、治疗12周及随访8周阴道镜图像评分比较(分,±s)

表3 3组慢性子宫颈炎合并人乳头瘤病毒感染患者治疗前、治疗12周及随访8周阴道镜图像评分比较(分,±s)

注:与本组治疗前比较,△P ＜0.05;与治疗组同期比较,*P＜0.05;与对照组同期比较,#P＜0.05。

组别例数 治疗前评分 治疗12周评分 随访8周评分治疗组60 7.42±1.85 5.88±1.70△5.88±1.70△对照组60 6.82±1.66 6.28±1.50△6.28±1.50△安慰剂组 60 7.45±1.81 7.42±1.82*# 7.42±1.82*#

(4)HPV 转阴率比较 治疗组转阴率为63.3%(38/60),对照组转阴率为41.7%(25/60),安慰剂组转阴率为5.0%(3/60),3组患者转阴率比较,差异具有统计学意义(P＜0.05)。两两比较,治疗组转阴率高于对照组,但差异无统计学意义(P＞0.05);治疗组、对照组转阴率均高于安慰剂组(P＜0.05)。

(5)HPV 病毒载量比较 组内比较,治疗12周、随访8 周,治疗组HPV 病毒载量少于治疗前(P＜0.05),但随访8 周HPV 病毒载量多于治疗12 周(P＜0.05);治疗12周,对照组HPV 病毒载量少于治疗前(P＜0.05),但随访8周HPV 病毒载量多于治疗12周(P＜0.05);治疗12 周、随访8 周,安慰剂组HPV 病毒载量与治疗前比较差异无统计学意义(P＞0.05)。组间比较,治疗前,3组患者HPV 病毒载量比较,差异无统计学意义(P＞0.05);治疗12 周,治疗组、对照组HPV 病毒载量均少于安慰剂组(P＜0.05),但治疗组与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05);随访8周,治疗组HPV 病毒载量少于对照组和安慰剂组(P＜0.05),且对照组HPV 病毒载量少于安慰剂组(P＜0.05)。见表4。

表4 3组慢性宫颈炎合并人乳头瘤病毒感染患者治疗前、治疗12周及随访8周人乳头瘤病毒载量(相对光单/阈值)比较[M(P 25,P 75)]

4 讨论

世界卫生组织于2020年11月17日正式启动了《加速消除子宫颈癌的全球战略》[1]。高级别鳞状上皮内病变与宫颈癌前期相关,若不及时治疗,可能进展为宫颈癌。宫颈上皮内病变通常是由HPV 感染引起的,特别是高危菌株如16和18(这两种菌株导致70%以上的宫颈癌)。《预防宫颈癌:WHO 宫颈癌前病变筛查和治疗指南(第2版)》强烈建议,使用人乳头瘤病毒DNA检测作为筛查治疗的一部分。虽然指南建议30岁以上女性方需定期行宫颈癌筛查,但在临床中发现有很多低于30岁的女性持续性感染HPV,可能与首次性生活低龄化、性伴侣人数等因素密切相关。鉴于目前我国国情,绝大部分女性在首次性生活前不能完成宫颈癌疫苗注射,所以推广宫颈癌筛查仍是我国目前宫颈癌防治工作的重点。既往研究认为,年轻女性HPV 自然清除率较高,但HPV 发展过程与多种因素相关,如性伴侣人数、性行为与孕产次数、避孕方式、教育程度、是否吸烟、生殖道炎症、基因等,宫颈HPV 感染致宫颈病变是一个复杂的过程,社会行为、生物学、遗传等多种因素与HPV 持续性感染密切相关[7-8]。

宫颈阴道微环境中复杂的病毒-宿主-微生物相互作用,导致独特的代谢指纹,这些指纹可用于寻找诊断、预防或治疗方法,从而对女性的健康产生积极影响[9]。研究证实,慢性炎症与反复的组织损伤和重要的肿瘤抑制基因突变的发展有关[9]。反复的组织损伤和组织恢复可能会导致破坏性的DNA 损伤,重要基因突变,如HPV 致癌基因(E5、E6和E7)被证明是炎症发生的主要怀疑因素,COX-PG 通路已被证明在HPV感染的宫颈细胞诱导的炎症中发挥关键作用。HPV E5、E6和E7可上调环氧合酶(COX)-2和前列腺素E2(PGE2)的表达,进而激活COX-PG 通路,该途径被认为是HPV 诱导炎症的主要原因。除具有共同的致癌功能外,HPV 致癌基因还能促进COX-2 和PGE2的表达,而蛋白是COX-PG 通路的中心成员,可促进HPV 诱导的炎症在宫颈细胞内发展。此外,HPV 阳性患者血浆中白细胞介素(IL)-1α、IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子α等促炎细胞因子水平较高。所以慢性宫颈炎与HPV 感染密切相关,笔者推断慢性宫颈炎与HPV 易感性呈正相关,而HPV 感染也可诱导炎症的发展。

本病归属壮医学“白带病”范畴,由湿毒侵袭,影响“水道”“谷道”,致“花肠”不固,导致天、地、人三气不能同步,气血紊乱及“三道两路”受阻而发病。壮医药线点灸是壮医常用外治法之一,目前广泛应用于临床内、外、妇、儿、皮肤、五官科多种疾病的治疗。如在皮肤病方面,壮医药线点灸可治疗带状疱疹、银屑病、湿疹、痤疮、扁平疣等常见病、多发病[10]。扁平疣亦由HPV 感染所导致,李艳玲等[11]采用壮医药线点灸联合消疣汤治疗面部扁平疣收到的近期和远期疗效均较单纯内服中药更为明显,其认为药线直接灸治疣体后,壮药成分的作用及火热刺激可一定程度破坏皮损角质层,对感染的表皮生理屏障造成一定影响,可能促使机体产生免疫应答,且火热作用可杀灭HPV 病毒。在妇科疾病方面,壮医药线点灸可通过调节患者血清PGE2a、PGE2及血清前列腺素的含量以改善痛经[12],还可对盆腔炎、月经失调、产后病、不孕症、经前期综合征等女性疾病有良好的疗效[13]。既往基础研究也证实,壮医药线点灸具有抗炎、促进血液循环、抗氧化、调节免疫、调节内分泌、降糖降压及保护神经等治疗作用[14-15]。以往壮医药线点灸的治疗作用部位均为体表皮肤,而本院运用其原理,首创在慢性宫颈炎患者宫颈表面进行点灸。壮医药线点灸疗法是将经过多种壮药制备液浸泡过的苎麻线点燃、吹灭后形成的炭火星直接灼灸于患者体表相应穴位或部位,以治疗疾病的方法,通过对局部皮肤的温热刺激,疏通经络,达到通调龙火二路、平衡气血、止痛、祛毒补虚等作用,恢复天、地、人三气同步,从而使疾病好转、痊愈[16]。本研究结果提示,壮医药线点灸及抗HPVβ-葡聚糖功能敷料改善慢性宫颈炎患者的相关临床症状疗效相当,均明显优于生理盐水擦拭宫颈,其中壮医药线点灸治疗后随访未见病情反复。

壮医药线点灸和抗HPVβ-葡聚糖功能敷料治疗本病均能改善阴道镜图像评分,减少HPV 病毒载量,其中壮医药线点灸在随访阶段更具治疗优势,未见患者病情反复。本研究结果表明壮医药线点灸能有效减少慢性宫颈炎患者出现的阴道异常分泌物,改善宫颈接触性出血,提高患者生活质量,并对合并HPV 感染患者有减少病毒载量、提高HPV 转阴率的作用。该疗法操作手法简单,治疗周期短,费用低,安全性高,无宫颈手术并发症风险,作用机制考虑与调节免疫功能相关,下一步将完善动物实验探讨其调控机制,以期更好地实现宫颈疾病的预防及诊疗。