泻青丸加减联合盐酸硫必利片对肝风内动型儿童抽动障碍患者的临床疗效

尹贵蕾，刘欢颜，王轻轻，赵 莉，2∗，乔云飞，周子旋，李 晴

（1.河北省中医院儿科，河北 石家庄 050011； 2.河北省脾肾病证中医治疗技术创新中心，河北 石家庄 050011； 3.河北中医药大学研究生学院，河北 石家庄 050091）

儿童抽动障碍是儿童期常见疾病之一，是一种复杂的慢性神经精神障碍，表现为快速、刻板、非主动、无前兆、反复、无规律、1 个或多个部位的运动及（或） 发声抽动，目前具体病因和发病机制尚未完全明确，可能与中枢神经递质失衡、多巴胺受体超敏感密切相关［1-2］。硫必利为肝风内动型儿童抽动障碍患儿的常用治疗药物，可在一定程度上缓解临床症状，但长期疗效不佳，副作用多，易复发［3］。

中医将儿童抽动障碍归于“风证” “抽搐” “慢惊风”等范畴，肝风内动型为主要证型，其病位在肝，与脾、心、肾、肺密切相关，治疗应以息风泻火为主［4-5］。泻青丸首见于《小儿药证直诀》，具清肝泻火之效［6］，但目前该方加减治疗肝风内动型儿童抽动障碍的机制尚未明确，故本研究探讨其联合盐酸硫必利片的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2022 年9 月至2023 年2 月收治于河北省中医院的100 例肝风内动型儿童抽动障碍患者，随机数字表法分为对照组和观察组，每组50 例，治疗期间对照组剔除1 例（未按要求服药），观察组剔除2 例（失访1 例，未按要求服药1 例）。其中，对照组男性36 例，女性13 例；年龄4～6 岁，平均年龄（5.11±0.30） 岁； 体质量15 ～27 kg，平均体质量（21.12±2.39） kg； 病程5 ～22 个月，平均病程（11.02±2.28） 个月，而观察组男性38 例，女性10 例； 年龄4～6 岁，平均年龄（5.16±0.35） 岁； 体质量15～26 kg，平均体质量（20.88±2.12） kg； 病程4 ～21 个月，平均病程（12.89±2.11） 个月。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。研究经医院伦理委员会批准（HBZY2023-KY-023-01）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医（儿童抽动障碍） 符合《儿童抽动障碍诊断与治疗专家共识（2017 实用版） 》［7］，包括快速、刻板、非主动、无前兆、反复、无规律、1 个或多个部位的运动及（或） 发声抽动，导致出现焦躁情绪，影响其学习、与人交往等正常社会生活活动。

1.2.2 中医（肝风内动型） 符合《中医儿科学》［8］，主证耸肩摇头、眨眼皱眉、扭臀鼓肚、踢腿甩手、咧嘴张口、喉中吭吭声、口出异声秽语，次证夜卧不安、食欲不振、精神倦怠、面色萎黄、脾气急躁、大便溏薄或干结、小便清长，舌淡苔薄白或腻，脉弱或弦细，符合主证、次证各至少2 项，结合舌脉即可辨证。

1.3 纳入标准 ①年龄4 ～6 岁； ②无听力语言障碍，可配合治疗； ③初治抽动障碍； ④患者家属了解本研究，签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①合并严重感染性疾病； ②合并精神运动发育迟滞； ③心、肝、肾等脏器功能障碍； ④对本研究药物过敏。

1.5 剔除标准 ①因接受其他疗法而影响疗效； ②出现意外情况或其他不良情况（如发生其他病情、并发症等），或不能坚持治疗； ③同期接受其他临床试验。

1.6 治疗手段

1.6.1 对照组 给予盐酸硫必利片（江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H32025477，100 mg/片），初始剂量每天100 mg，分为2 次，给药1 周左右症状无明显改善者可逐渐加量，最大剂量每天500 mg，若症状已控制且无明显不良反应则维持治疗，疗程2 个月。

1.6.2 观察组 在对照组基础上加用泻青丸加减，组方药材柴胡、葛根、茯苓、陈皮、羌活、山药、石菖蒲、白芍、伸筋草各10 g，防风、川芎各8 g，半夏6 g，全蝎3 g，剂型为散装免煎颗粒（四川新绿色药业科技发展股份有限公司），均购自医院中药房，每天1 剂，溶于温水后分2 次服用，疗程2 个月。

1.7 指标检测

1.7.1 抽动障碍症状及社会功能 采用耶鲁综合抽动严重程度量表（YGTSS）［9］，包括发声抽动积分、运动抽动积分2 个项目，涵盖干扰度、次数、复杂度、强度、频度5个方面，每个方面0～5 分，单项得分0～25 分，分数越高，症状越严重； 社会功能包含学校情况、活动情况、社交情况，单项得分0～10 分，分数越高，社会功能越好。

1.7.2 中医证候评分 参照《中药新药临床研究指导原则（试行） 》［10］，主证运动抽动、发声抽动，次证精神倦怠、烦躁易怒、纳差，按病情严重程度前者分别计为0、2、4、6 分，后者分别计为0、1、2、3 分，分数越高，病情越严重。

1.7.3 血液指标 采集2 组空腹外周血各3 mL，采用BeamCyte-1026M 型流式细胞仪（常州必达科生物科技有限公司） 检测CD3＋、CD4＋、CD8＋水平，3 500 r/min 离心10 min 取血清，采用胶乳免疫比浊法检测抗链球菌溶血素O水平，相关试剂盒均购自浙江强盛生物科技有限公司。

1.7.4 行为及智力 采用Achenbach 儿童行为量表（CBCL）［11］评估行为问题，包含113 项，每项得分0～2 分，总分0～226 分，分数越高，行为问题越严重。采用韦氏儿童智力量表［12］评估智力，包括言语智商（VIQ）、操作智商（PIQ）、总智商（FIQ），总分0 ～150 分，分数越高，智力越高。

1.7.5 不良反应发生率 治疗期间记录2 组面色异常、食欲不振、嗜睡、皮疹等情况，计算其发生率。

1.8 疗效评价 （1） 临床控制，中医证候评分降低大于95%； （2） 显效，中医证候评分降低70% ～95%； （3） 有效，中医证候评分降低30% ～69%； （4） 无效，未达到以上标准，甚至加重。总有效率＝ ［（临床控制例数＋显效例数＋有效例数） /总例数］ ×100%。

1.9 统计学分析 通过SPSS 25.0 软件进行处理，计数资料以百分率表示，组间比较采用卡方检验； 计量资料以（±s） 表示，组内、组间比较分别采用配对样本、独立样本t检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 抽动障碍症状及社会功能 治疗后，2 组YGTSS 评分降低（P＜0.05），社会功能评分升高（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表1。

表1 2 组抽动障碍症状及社会功能比较（分，±s）

表1 2 组抽动障碍症状及社会功能比较（分，±s）

注： 与同组治疗前比较，∗P＜0.05； 与对照组治疗后比较，＃P＜0.05。

时间组别例数/例YGTSS 评分社会功能评分发声抽动积分运动抽动积分学校情况活动情况社交情况治疗前观察组4811.18±2.3413.16±2.494.01±1.185.86±0.495.18±0.93对照组4910.92±2.1014.89±2.563.86±1.035.79±0.564.82±0.82治疗后观察组483.14±0.63∗＃2.23±0.63∗＃8.55±0.53∗＃9.15±0.35∗＃7.23±0.63∗＃对照组494.67±1.05∗5.17±1.25∗7.16±0.74∗7.74±0.69∗6.21±0.57∗

2.2 中医证候评分 治疗后，2 组中医证候评分降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表2。

表2 2 组中医证候评分比较（分，±s）

表2 2 组中医证候评分比较（分，±s）

注： 与同组治疗前比较，∗P＜0.05； 与对照组治疗后比较，＃P＜0.05。

时间组别例数/例运动抽动发声抽动精神倦怠烦躁易怒纳差治疗前观察组484.04±0.714.18±0.752.08±0.412.23±0.321.77±0.53对照组493.95±0.864.25±0.602.13±0.352.15±0.341.81±0.51治疗后观察组480.83±0.27∗＃1.37±0.43∗＃0.73±0.21∗＃0.59±0.16∗＃0.80±0.21∗＃对照组491.20±0.84∗2.04±0.56∗1.23±0.29∗1.23±0.20∗1.14±0.29∗

2.3 血液指标 治疗后，2 组CD3＋、CD4＋水平升高（P＜0.05），抗链球菌溶血素O 水平降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），但2 组CD8＋水平无明显变化 （P＞0.05），见表3。

表3 2 组血液指标比较（±s）

表3 2 组血液指标比较（±s）

注： 与同组治疗前比较，∗P＜0.05； 与对照组治疗后比较，＃P＜0.05。

时间组别例数/例CD3＋/%CD4＋/%CD8＋/%抗链球菌溶血素O/（IU·mL－1）治疗前观察组4860.11±2.7831.98±2.3326.08±2.18128.95±16.64对照组4961.98±2.2132.23±2.4725.87±2.33131.13±14.39治疗后观察组4868.24±2.09∗＃40.76±1.52∗＃25.58±3.21105.93±12.77∗＃对照组4964.43±2.21∗36.25±1.15∗25.42±3.27118.38±11.50∗

2.4 行为及智力比较 治疗后，2 组CBCL 评分降低（P＜0.05），韦氏儿童智力量表评分升高（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表4。

表4 2 组行为及智力比较（分，±s）

表4 2 组行为及智力比较（分，±s）

注： 与同组治疗前比较，∗P＜0.05； 与对照组治疗后比较，＃P＜0.05。

时间组别例数/例CBCL 评分韦氏儿童智力量表评分VIQPIQFIQ治疗前观察组4855.05±8.6095.56±8.7291.78±14.5593.04±9.54对照组4956.93±9.2594.60±9.8490.15±15.5292.94±8.49治疗后观察组4815.70±3.91∗＃104.46±9.39∗＃101.65±10.40∗＃108.32±10.15∗＃对照组4927.63±4.23∗99.03±9.34∗97.73±8.35∗100.12±9.23∗

2.5 临床疗效 观察组总有效率高于对照组（P＜0.05），见表5。

表5 2 组临床疗效比较［例（%） ］

2.6 不良反应发生率 治疗期间，对照组出现3 例食欲不振、4 例嗜睡、2 例皮疹，观察组出现1 例面色异常、1 例食欲不振，但均未影响治疗。观察组不良反应发生率（4.17%） 低于对照组（18.37%）（P＜0.05）。

3 讨论

临床上大多采用硫必利治疗肝风内动型儿童抽动障碍患者，它作为苯酰胺类抗精神病药可控制病情进展，发挥安定、镇静作用，但长期使用可能会发生椎体外系反应，而且易复发［13］。北宋医家钱乙针对肝气有余，创立了泻青丸［14］。中医认为，小儿为纯阳之体，一旦感邪则易于化火、化热、生风动痉，治疗时应以养阴清肝，和血祛风为宗旨［15］。

本研究发现，对照组可改善肝风内动型儿童抽动障碍患者中医证候评分、抽动障碍症状，进而改善社会功能、行为、智力，而且安全性良好，其原因为泻青丸加减方以驱风为主要治疗方向［16］，方中柴胡泻火解毒，葛根发散表邪，茯苓健脾宁心，陈皮燥湿化痰，半夏消痞散结，防风祛风散郁火，羌活散风而舒郁，川芎养血柔肝，白芍平肝止痛，伸筋草舒筋活络，山药助五脏、强筋骨，石菖蒲醒神益智，全蝎祛风止痉，诸药合用，共奏清肝泻火、养阴防风之功，可改善生风动痉病情进展及神气不坚、胆气不足情况，言为心声，气机调和、神魂安宁则言谈举止复常，并能改善受病情影响的社会功能、行为、智力，同时未增加用药风险［17-18］。

既往研究表明，儿童抽动障碍患者体内存在T 细胞亚群比例改变，主要表现为免疫功能抑制，而且与病程密切相关［19］。杨喆等［20］报道，A 族β 溶血性链球菌感染与儿童抽动障碍的发生密切相关，可促使神经精神异常行为多样化，而抗链球菌溶血素O 为其感染的特异性指标。本研究发现，泻青丸加减方治疗肝风内动型儿童抽动障碍的机制可能与其调节机体免疫功能、抗链球菌溶血素O 水平有关。现代药理学研究表明，防风对A 族β 溶血性链球菌具有抑制作用，还可发挥抗过敏、镇静等功效，进而调节机体免疫细胞增殖［21］； 羌活具有中枢抑制作用，并可通过调节神经元5-羟色胺3 受体介导离子通道来发挥镇静、镇痛、解痉活性［22］，可能是泻青丸加减方发挥疗效的物质基础。

综上所述，泻青丸加减联合盐酸硫必利片疗效确切，可改善肝风内动型儿童抽动障碍患者中医证候评分、抽动障碍症状、行为、智力，可能与其调节机体免疫功能、抗链球菌溶血素O 水平有关，而且安全性良好。但本研究存在单中心、未进行长期随访、纳入样本量有限等不足，可能会影响结果的准确性和可推广性，其临床可行性有待进一步研究。