瑞马唑仑镇静治疗对脑动脉瘤破裂介入术后迟发性脑缺血患者近期应激指标和预后的影响

马汤力,王绍谦,张冬惠,胡瑞玲

(开封市人民医院 急诊科,河南 开封 475000)

脑动脉瘤破裂是蛛网膜下腔出血常见的病因,血液流入蛛网膜下腔后引起脑水肿、脑积水、癫痫发作等多种并发症[1]。研究显示大多数并发症的发病机制是由于动脉瘤破裂出血后引起颅内压力升高,通过复杂的病理机制刺激脑血管痉挛,而持续的脑血管痉挛供血不足引起脑损伤,引起迟发性脑缺血多发展为急性脑梗死,临床预后极差[2]。据统计蛛网膜下腔出血后迟发性脑缺血发生率接近50%。因此在积极介入手术或者保守治疗的同时,常需积极治疗脑部血管的异常收缩状态[3]。当前对于蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛主要采取扩张血管和改善循环等方法进行治疗,但是整体治疗效果不佳。[4]。蛛网膜下腔出血后给予镇静治疗可以改善脑供血,降低氧耗,减轻脑损伤,减少患者不良情绪发生,有利于患者预后[5]。瑞马唑仑是一种新型的苯二氮卓类镇静药物,通过对肾上腺素的影响产生较强的抑制交感神经具有脑保护作用等机制。本研究探讨了瑞马唑仑镇静治疗对脑动脉瘤破裂介入术后迟发性脑缺血血管痉挛患者近期应激指标和预后影响,旨在为临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

符合2015年中国蛛网膜下腔出血诊治指南的诊断标准,并在入院2 d内成功进行动脉瘤栓塞术。同时,需满足《脑血管痉挛防治神经外科专家共识》[6]中的脑血管痉挛诊断标准。

1.2 排除标准

(1)除外动脉瘤原因的蛛网膜下腔出血者;(2)有心脏等主要器官严重病变者;(3)意识不清者;(4)既往有颅内手术史者;(5)有凝血功能障碍者;(6)有颅内再出血等严重并发症者;(7)伴急慢性全身感染者;(8)有精神病史者。

1.3 一般资料

选择2021年4月至2023年4月开封市人民医院治疗的98例蛛网膜下腔出血介入后患者,按随机数字表法分为A组(瑞马唑仑0.05 mg·kg-1·h-1)32例、AA组(瑞马唑仑0.15 mg·kg-1·h-1)32例和对照组(无瑞马唑仑)34例。动脉瘤性蛛网膜下腔出血采用改良Fisher 量表分级分为0～Ⅳ级:0级为无出血;Ⅰ级为仅有基底池出血;Ⅱ级为仅有脑池周围出血;Ⅲ级为蛛网膜下腔大面积出血和脑组织血肿;Ⅳ级为基底池和周边脑池大量积血。Hunt-Hess分级:0级为动脉瘤未破;1级为无到轻度头痛伴颈强直;Ⅱ级为颅神经麻痹,中到重度头痛和颈强直;Ⅲ级为轻度局灶性神经功能缺损伴意识障碍;Ⅳ级为木僵,中到重度偏侧麻痹,出现去脑强直;Ⅴ级为深昏迷,去脑强直。本研究已获医院伦理委员会批准,批号2021-LW-001,且所有患者均已同意。

1.4 治疗方法

全部患者入院时常规基础治疗,包括监测血压和心率、氧饱和度、维持内环境稳定等。对照组:常规给予尼莫地平等基础治疗。注射用尼莫地平(瑞阳制药有限公司,国药准字H20070194,规格2 mg),每次100 mg,每日3次。观察组:在对照组药物应用基础上给予瑞马唑仑经静脉应用微量泵泵入镇静治疗。注射液苯磺酸瑞马唑仑(宜昌人福药业有限责任公司,国药准字H20200006,规格50 mg),A组(瑞马唑仑0.05 mg·kg-1·h-1)、AA组(瑞马唑仑0.15 mg·kg-1·h-1)都是在对照组治疗基础上应用瑞马唑仑镇静治疗,仅瑞马唑仑剂量不同。

1.5 观察指标

1.5.1血清指标

在治疗开始时和治疗结束14 d时采患者外周静脉血3 mL,经过3 000 r·min-1离心30 min后,取上清液。使用酶联免疫吸附剂测定(试剂盒美国ADL公司)β-内啡肽(β-endorphin,β-EP)、S100β蛋白、神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)水平,严格按照操作规程操作检验。

1.5.2迟发性缺血血管痉挛和预后

(1)按照《脑血管痉挛防治神经外科专家共识》[6]内容指出:迟发性缺血确定是CT或MRI排除出血、脑积水等后患者出现的神经缺损症状。脑血管痉挛由脑CTA和经颅多普勒和患者临床出现病情加重、包括意识、语言、肢体功能和颅高压发生的临床表现[7]。(2)观察脑血管痉挛出现时间、持续时间、发生率以及预后良好和预后差的患者。预后评估以采用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale,NIHSS)评分[8]为准,≥15分评定为预后差,<15分为预后良好。(3)观察3组药物不良反应如肺部感染、血压降低和心率减慢的发生率。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 一般临床资料

比较预后良好和预后不良两组患者的临床资料,进行数据收集和对比,差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 3组患者不同时间点脑保护指标对比

AA组治疗后血清β-EP、S100β、NSE降低水平优于A组和对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 比较3组患者在脑血管痉挛发生时间、持续时间、发生率和预后方面的差异

AA组在脑血管痉挛持续时间和发生率上优于A组和对照组(P<0.05);预后良好的患者中AA组为84.3%,整体预后优于A组(58.8%)和对照组(56.2%)(P<0.05)。见表3。

2.4 3组患者药物不良反应比较

3组患者不良反应A组总发生率11.4%,AA组总发生率15.6%,对照组发生率为8.8%,3组比较差异无统计学意义(χ2=1.116,P=0.572)。见表4。

表1 两组患者的临床资料比较

表2 3组患者不同时间点脑保护指标对比

表3 3组患者脑血管痉挛发生时间、持续时间、发生率 和预后良好比较

表4 3组药物不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨论

脑动脉瘤破裂出血在脑血管疾病中发病率高,起病急,病情凶险[9]。患者常因在运动或情绪激动状态下发病,临床症状表现为剧烈的头痛,伴有头晕、恶心、呕吐,严重的患者很快进入昏迷状态。患者一般多为自发性脑出血,出血部位和出血量不同引起的神经缺损症状表现各异,若短时间内出血量大,可造成患者迅速死亡[10]。有资料显示,患者首次出血死亡率可达40%,再次出血可达80%[11]。随着诊疗技术的进步和医学材料的研发,临床上脑动脉瘤介入栓塞术有较好的治疗效果[12]。但是临床发现在患者术后常常发生多种严重的并发症,其中迟发性脑缺血障碍脑血管痉挛发生率高,临床多见缺血障碍致急性脑梗死,严重影响患者预后[13]。在术后蛛网膜出血患者中大多数的患者会观察到脑血管痉挛,而这些脑血管痉挛患者中有40%的患者会发生严重的脑缺血,引起患者发生急性脑血管事件[14]。因此应重视脑血管痉挛的早期治疗,才能彻底改善脑血管痉挛患者预后,提高治疗效果。目前蛛网膜下腔出血术后减轻患者出血缺血障碍已成为研究热点。有研究提示,患者血清中β-EP、S100β、NSE的水平与脑组织损伤缺氧引起脑血管痉挛有关[15]。β-EP是神经内啡肽,是内源性阿片系统的重要组成部分,它对人体的生理和病理过程能产生多种影响[16]。β-EP的活性变化除与脑缺血缺氧的发生发展相关外还与脑缺氧的严重程度相关[17]。S100β蛋白,作为一种特殊的酸性钙离子结合蛋白,发挥着核心的生理作用,包括调控细胞生长、能量代谢以及信号转导等重要过程。S100β水平持续不降低提示患者预后极差。NSE作为证实神经元是否受损伤的标志物在临床上被普遍承认,它参与了糖酵解途径的关键反应,主要存在于神经元内。在脑神经细胞损伤情况下,NSE会从神经元中泄漏出来,并大量进入血液,导致NSE水平上升。为了减轻脑水肿,通过脑室或静脉注射阿片肽受体的抑制剂纳洛酮或β-EP抗血清是有效的。这些结果表明,β-EP在脑缺血疾病的病理生理过程中起着重要作用。采用蛛网膜下腔出血术后7 d患者血清中的S100β、NSE水平评估预后的准确率可能有限。根据受试者工作特征曲线分析显示,这两个指标的预测能力中等,曲线下面积分别为0.731和0.733。敏感度分别为75.61%和68.29%,特异度分别为63.53%和74.12%。尽管如此,这些指标仍可为评估术后转归提供一定的参考价值,有助于临床医生进行更全面的评估和决策[18]。

瑞马唑仑是一种超短效的苯二氮类镇静药物,它具有以下特点:高清除率、短作用时间、快速恢复和稳定的血流动力学、呼吸抑制作用小等优点。临床上关于瑞马唑仑用于蛛网膜下腔出血患者术后发生急性缺血性脑血管事件的研究较少。本研究结果显示,AA组治疗后血清β-EP、S100β、NSE降低水平优于A组和对照组,差异比较有统计学意义,提示高水平的瑞马唑仑对应激产物的影响大,这可能减少脑组织缺血缺氧状况发生。这一结果提示不同水平的瑞马唑仑对应激产物作用的差异和患者不同的脑损伤程度,可以对患者的预后产生影响。这和张燕君等[19]研究结果一致。AA组的脑血管痉挛持续时间和发生率相比A组和对照组有明显优势,并且差异有统计学意义。患者中AA组整体预后良好率较其他组高,提示高水平瑞马唑仑组治疗迟发性缺血脑血管痉挛的效果有优势并有可能改善患者预后,考虑瑞马唑仑可能通过降低患者脑组织缺血导致的脑血管痉挛对预后产生重要影响。3组患者治疗后产生不良反应比较提示本研究中应用瑞马唑仑未见因镇静发生肺感染,未增加不良反应。

本研究中通过对瑞马唑仑的镇静治疗观察到脑动脉瘤破裂术后应激指标的作用和发生的缺血性事件对预后的影响。观察到β-EP、S100β、NSE的水平在治疗中有相似的变化规律,并且与缺血障碍脑血管痉挛的发生率和持续时间导致的预后密切相关。考虑瑞马唑仑镇静治疗改善动脉瘤破裂引起的蛛网膜下腔预后的机制可能为在脑神经细胞正常代谢的情况下,由于机体的自身调节功能,脑灌注可维持在正常范围,此时大脑供血正常,而当动脉瘤破裂引起蛛网膜下腔出血时,大脑组织局部发生应激反应改变了大脑供需平衡,氧需求增加,机体不能耐受低灌注而导致发生缺血障碍引起脑血管痉挛,脑组织缺血,严重发展为急性脑梗死,导致不良预后。因此对患者应用镇静治疗可能降低了患者体内应激反应水平,保护受损脑细胞,减少了急性脑缺血事件的发生。但因本研究的样本量小,瑞马唑仑治疗量的具体应用效果尚待积累更多的研究探讨。

4 结论

瑞马唑仑可能改善脑组织代谢和脑血管痉挛,且效果和剂量相关,高水平相比低水平的瑞马唑仑有较好的脑组织保护和减少脑血管痉挛发生的作用,对脑动脉瘤破裂术后患者改善临床预后有一定的效果,合适的药物剂量不增加治疗过程中的不良反应。