连花清瘟胶囊治疗成人流行性感冒的有效性与安全性及经济性评价

梁婉娴 曹世欢 张丽宁 杨春阳 刘春晖 王 萍 金雪晶*

流行性感冒是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，一般临床表现为发热、畏寒、头晕头痛、全身酸痛、咳嗽、咽痛等[1]。无并发症者病程呈自限性，多于发病3～5 d 后发热逐渐消退。但部分患者因出现肺炎等并发症或基础疾病加重可发展成重症病例，若不及时进行治疗，则会引起多器官功能衰竭，甚至死亡，造成严重的个人健康隐患和公共卫生负担。世界卫生组织数据估计，全球每年成人流感罹患率为5%～10%。每年全球有300 万～500 万重症流感病例，29 万～65 万病例死于流感相关呼吸系统疾病[2]，此外，全球疾病负担研究数据显示，2017 年全球5.6%下呼吸道感染死亡可归因于流感[3]。因此，流感是全球公共卫生的高负担疾病[4]。流感可用抗病毒药物治疗，然而抗病毒治疗有局限性：用于治疗流感的主要抗病毒药物奥司他韦在症状发作后48 h内服用才有效；抗病毒药物的有效性和安全性因症状严重程度和流感毒株而异，随着抗病毒药物的使用越来越普遍，耐药性也随之增加。WHO 在对证据进行了审查后，将基本药物清单上的奥司他韦从核心药物降级为补充药物[2]。由于全球流感的沉重负担，迫切需要更多的治疗方法和药物。

在中国，中医药已被用于对抗流感数千年。一项Meta 分析报道，中医治疗比抗病毒治疗具有退热更快的效果，中西医结合治疗患者的病毒排出持续时间比单独使用抗病毒治疗的患者更短[5]。其中，连花清瘟胶囊为我国应对传染性公共卫生事件的代表药物，其由连翘、金银花、炙麻黄、炒苦杏仁、石膏、板蓝根、绵马贯众、鱼腥草、广藿香、大黄、红景天、薄荷脑、甘草组成，具有抗病毒、抗菌、抗炎、解热、调节免疫等多种功效[6]。2020 年2 月，连花清瘟胶囊（颗粒）被列入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》[7]，2021 年连花清瘟胶囊被《中医药治疗流感临床实践指南（2021）》[8]列入流感治疗强推荐药物。目前，连花清瘟胶囊和连花清瘟胶囊联合奥司他韦胶囊治疗流感的临床试验相继开展，闫雨蒙等[9]、卢芬萍等[10]也发表了相关的系统评价和Meta 分析，但目前缺乏相关的经济学评价，因此，本研究就连花清瘟胶囊和连花清瘟胶囊联合奥司他韦胶囊治疗成人流感的有效性、安全性、经济性进行评价，为流行性感冒临床治疗方案的选择及国家卫生决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 网状Meta 分析

1.1.1 文献检索策略 计算机检索中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、中文期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed、EMbase、Cochrane Library。检索时限为建库至2022 年9 月。中文检索词为：“磷酸奥司他韦胶囊”“神经氨酸酶抑制剂”“可威”“达菲”“连花清瘟胶囊”“流感”；英文检索词为：“oseltamivi”“tamiflu”“neuraminidase inhibitor”“Lianhua Qingwen Granules”“influenza”。

1.1.2 纳入与排除标准 纳入标准：1）研究类型：随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）。2）研究对象：明确诊断为流感的成人患者（研究对象包含成人患者的文章均纳入），不限性别、种族。3）干预措施：试验组为连花清瘟胶囊或连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊；对照组采用连花清瘟胶囊或磷酸奥司他韦胶囊治疗。4）结局指标：包括临床总有效率、不良反应发生率、完全退热时间、咽痛缓解时间、咳嗽咳痰缓解时间、鼻塞流涕缓解时间。

排除标准：1）观察性研究、综述、个案等非RCT研究；2）动物实验和体外实验；3）无法提取数据、数据重复发表的文献；4）试验组包括连花清瘟胶囊或连花清瘟胶囊联合奥司他韦胶囊以外的干预措施；5）含成人和儿童混合人群但无单独报告成人患者数据的研究。

1.1.3 结局指标 本研究以临床总有效率为主要结局指标；次要结局指标：不良反应发生率、完全退热时间、咽痛缓解时间、咳嗽咳痰缓解时间、鼻塞流涕缓解时间。

1.1.4 数据筛选与提取 将检索到的文献导入EndNote 文献管理软件中，剔除重复文献，由两位研究人员读取文章标题和摘要，初步去除明显不相关的文献，再对文章全文进行阅读，根据纳入标准与排除标准确定是否纳入文章，如存在分歧则征求第三方意见。最后将文献的相关信息纳入设计的资料提取表中。资料提取采用Excel 表格制订统一的数据提取表，内容包括：纳入研究的基本信息：第一作者姓名、发表年份、研究疾病、样本量；研究设计类型及质量评价的关键要素：基线是否可比、分组方法、是否采用盲法及相应介绍、失访或退出的理由及数量；试验组与对照组的基线特征：年龄、性别、患病情况；干预措施的详细描述、疗程、随访时间；结局指标：临床总有效率、完全退热时间、咽痛症状缓解时间、咳嗽咳痰症状缓解时间、鼻塞流涕症状缓解时间、不良反应发生率。如果遇到具有多个分组的临床试验，提取与本研究直接相关的试验组和对照组。

1.1.5 文献质量评价 临床RCT 采用Cochrane 官网发布的随机对照试验偏倚风险评估工具2.0（risk of bias 2.0, RoB 2）进行质量评价，从以下5 个范畴评价研究过程存在的偏倚大小：随机化过程、偏离既定干预措施、结果数据缺失、结局数据测量、选择性报告结果的偏倚[11]。将文献质量评为低风险偏倚、对风险有一定担忧、高风险偏倚。由两位研究者独立进行方法学质量评价，若有不同意见经讨论仍不能解决时请第三位研究者协助解决。

1.1.6 统计学分析 本研究使用R软件，采用贝叶斯框架进行网状Meta 分析，二分类变量采用相对危险度（relative risk, RR）值作为效应分析统计量，连续变量选择标准化均数差（standardized mean difference, SMD）作为效应分析统计量，各效应量均提供其95%置信区间（95%CI）。统计学异质性以I2值作为效应指标，当I2≤50%采用固定效应模型；当I2＞50%，采用随机效应模型并通过敏感性分析探讨异质性来源。

1.2 经济学评价

1.2.1 研究角度 医疗系统角度。

1.2.2 研究设计类型 本研究采用决策树模型对连花清瘟胶囊与连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊进行成本-效果分析。

1.2.3 模型结构 本研究采用决策树模型进行成本-效果分析。以临床总有效率为效果指标，将临床有效赋值为1，临床无效赋值为0。

1.2.4 模型参数

1.2.4.1 成本 本研究从医疗系统角度出发，由于数据的可获得性和研究实际执行的局限性等，成本只计算直接医疗成本，包括门诊成本的各项费用（挂号费、药费、化验费等）以及不良反应的治疗费用。假设试验组和对照组的挂号费、检查费、化验费等相抵消。纳入的文献未提及有严重的不良反应及不良反应的治疗措施，因此对不良反应的治疗费用不进行计算。本研究时限为5 d，由于研究时限较短，本次药物经济学评价对成本不进行贴现。

根据日均药品费用和药品使用的疗程天数对疗程治疗成本进行估算，即疗程治疗成本=疗程用药天数×日均药品费用。日均药品费用根据说明书中的用法用量和药智数据库提供的单位制剂中标均价进行计算。疗程天数以说明书为准。

1.2.4.2 效果 本研究的效果指标为临床总有效率，但纳入的文献均未统一疗效判定的标准，因此临床总有效率仅根据文章中临床痊愈、显效、有效之和计算。根据单组Meta 分析得到磷酸奥司他韦胶囊的有效率，以及网状Meta 分析计算的连花清瘟胶囊和连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊与磷酸奥司他韦胶囊比较的RR值，来估算连花清瘟胶囊和连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊的有效率。由于治疗时间未超过1 年，本研究对效果也不进行贴现。

1.2.4.3 评价方法 若两组效果无显著差异，采用最小成本分析法进行评价，即成本最小方案经济性最优。若有显著差异，则采用TreeAge Pro 2019 软件，进行成本-效果分析。在成本-效果分析中，采用增量分析方法计算增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio, ICER），根据ICER 判断其经济性。

1.2.4.4 敏感性分析 本研究分别进行单因素敏感性分析和概率敏感性分析来评价不确定性参数对结果的影响。1）单因素敏感性分析：参数包括药品价格、疗程天数、RR值。药品价格的变化范围假定在基线值的10%上下浮动，疗程天数浮动范围来源于文献中的疗程天数，RR值的范围来自95%CI。2）概率敏感性分析：参数包括药品价格、疗程天数、RR值、P值。假设药品价格符合Gamma 分布，RR值符合Lognormal 分布，磷酸奥司他韦胶囊单组有效率的点估计值P符合Beta 分布，进行1 000 次蒙特卡洛模拟，判断在不同阈值下各方案具有经济性的概率。

2 结果

2.1 文献检索结果及质量评价

2.1.1 文献纳入情况 初步检索共获得1 216 篇文献，经过筛选，最终纳入22 篇文献[12-33]，共入选2 323 例患者。文献检索流程见图1，纳入文献基本信息见表1，证据关系见图2。

表1 纳入文献基本信息

图1 文献筛选流程

图2 纳入文献证据关系

2.1.2 文献质量评估 在纳入的22 项研究中，有6 项明确说明使用何种方法生成随机序列，其他研究提及使用随机分组而未对具体方法与过程进行描述；22 篇文献均未提及是否采用盲法及分配隐藏；在结局的测量和报告上，3 篇有较高偏倚风险。文献质量评价结果显示文献质量总体偏低。见图3。

图3 文献偏倚风险分布

2.2 网状Meta 分析

2.2.1 总有效率 纳入16 项研究[14-18,21-24,26-31,33]进行网状Meta 分析，分析结果显示：1）以磷酸奥司他韦胶囊组作为共同对照组，连花清瘟胶囊组[RR=1.062，95%CI（0.955 5～1.162）]，连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊组[RR=1.179，95%CI（1.082～1.293）]；2）连花清瘟胶囊组与连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊相比[RR=0.9，95%CI（0.79～1.0）]。见图4。不同干预措施的优选概率排名曲线（SUCRA）指标下的表面积结果显示：连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊（0.98）＞连花清瘟胶囊（0.46）＞磷酸奥司他韦胶囊（0.06）。通过节点分析法进行一致性检验，由节点分析图（图5）可知，连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊与连花清瘟胶囊、磷酸奥司他韦胶囊与连花清瘟胶囊、连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊与磷酸奥司他韦胶囊的直接比较、间接比较和网状比较P值均大于0.05，没有统计学差异，即一致性较好。

图4 总有效率森林图

图5 节点拆分结果森林图

2.2.2 完全退热时间 对汇报了该结局指标的16 项研究[12-14,17-23,25,26,28-30,32]进行网状Meta 分析，网状Meta 分析结果显示：1）以磷酸奥司他韦胶囊组作为共同对照组，连花清瘟胶囊组[MD=-0.31，95%CI（-0.94～0.32）]，连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊组[MD=-0.90，95%CI（-1.6～-0.18）]；2）连花清瘟胶囊组与连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊相比[MD=0.59，95%CI（-0.37～1.54）]。见图6。不同干预措施的SUCRA 指标下的表面积结果显示：连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊（0.91）＞连花清瘟胶囊（0.53）＞磷酸奥司他韦胶囊（0.06）。

图6 退热时间森林图

2.2.3 咽痛缓解时间 纳入8 篇文章[12-13,15,19,21,27-28,33]进行网状Meta 分析，结果显示：1）以磷酸奥司他韦胶囊组作为共同对照组，连花清瘟胶囊组[MD=-0.20，95%CI（-1.0～0.63）]，连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊组[MD=-1.3，95%CI（-2.4～-0.11）]；2）连花清瘟胶囊组与连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊相比[MD=1.06，95%CI（-0.18～2.33）]。见图7。不同干预措施的SUCRA 指标下的表面积结果显示：连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊（0.84）＞连花清瘟胶囊（0.62）＞磷酸奥司他韦胶囊（0.29）。通过节点分析法进行一致性检验，由节点分析图（图8）可知，连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊与连花清瘟胶囊、磷酸奥司他韦胶囊与连花清瘟胶囊、连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊与磷酸奥司他韦胶囊的直接比较、间接比较和网状比较P值均大于0.05，没有统计学差异，即一致性较好。

图7 咽痛缓解时间森林图

图8 节点拆分结果森林图

2.2.4 咳嗽咳痰缓解时间 纳入9 篇文章[12-13,19-20,22,26-27,30,33]进行网状Meta 分析，结果显示：1）以磷酸奥司他韦胶囊组作为共同对照组，连花清瘟胶囊组[MD=-1.3，95%CI（-2.4～-0.084）]，连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊组[MD=-1.8，95%CI（-3.0～-0.51）]；2）连花清瘟胶囊组与连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊相比[MD=0.48，95%CI（-1.197～2.25）]。见图9。不同干预措施的SUCRA 指标下的表面积结果显示：连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊（0.98）＞连花清瘟胶囊（0.38）＞磷酸奥司他韦胶囊（0.13）。通过节点分析法进行一致性检验，由节点分析图（图10）可知，连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊与连花清瘟胶囊、磷酸奥司他韦胶囊与连花清瘟胶囊、连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊与磷酸奥司他韦胶囊的直接比较、间接比较和网状比较P值均大于0.05，没有统计学差异，即一致性较好。

图9 咳嗽咳痰缓解时间森林图

图10 节点拆分结果森林图

2.2.5 鼻塞流涕缓解时间 纳入11 篇研究[12-14,17,20,22-23,26-28,33]进行网状Meta 分析，结果显示：1）以磷酸奥司他韦胶囊组作为共同对照组，连花清瘟胶囊组[MD=-0.65，95%CI（-1.7～-0.40）]，连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊组[MD=-0.93，95%CI（-2.1～-0.20）]；2）连花清瘟胶囊组与连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊相比[MD=0.28，95%CI（-1.26～1.83）]。见图11。不同干预措施的SUCRA 指标下的表面积结果显示：连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊（0.93）＞连花清瘟胶囊（0.38）＞磷酸奥司他韦胶囊（0.20）。通过节点分析法进行一致性检验，由节点分析图（图12）可知，连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊与连花清瘟胶囊、磷酸奥司他韦胶囊与连花清瘟胶囊、连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊与磷酸奥司他韦胶囊的直接比较、间接比较和网状比较P值均大于0.05，没有统计学差异，即一致性较好。

图11 鼻塞流涕缓解时间森林图

图12 节点拆分结果森林图

2.2.6 安全性 纳入12 篇文章[12,14-15,17,19,22-24,26-28,33]进行网状Meta 分析，结果显示：1）以磷酸奥司他韦胶囊组作为共同对照组，连花清瘟胶囊组[RR=0.65，95%CI（0.238 4～1.711）]，连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊组[RR=0.56，95%CI（0.159 4～1.700）]；2）连花清瘟胶囊组与连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊相比[RR=1.16，95%CI（0.31～4.9）]。见图13。不同干预措施的SUCRA 指标下的表面积结果显示：连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊（0.73）＞连花清瘟胶囊（0.62）＞磷酸奥司他韦胶囊（0.15）。通过节点分析法进行一致性检验，由节点分析图（图14）可知，连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊与连花清瘟胶囊、磷酸奥司他韦胶囊与连花清瘟胶囊、连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊与磷酸奥司他韦胶囊的直接比较、间接比较和网状比较P值均大于0.05，没有统计学差异，即一致性较好。

图13 不良反应发生率森林图

图14 节点拆分结果森林图

2.3 经济学评价结果

2.3.1 成本 本研究从医疗系统角度出发，只考虑患者的直接医疗成本。不同治疗方案的成本差异仅体现在用药成本上。日药品费用成本见表2。各治疗方案的疗程天数在不同的研究中有所不同，磷酸奥司他韦说明书中的疗程天数为5 d，因此所有方案的疗程均按5 d 计算。

表2 3 种治疗方案的日药品费用成本和使用疗程

2.3.2 效果 以临床总有效率为效果指标，通过R软件，计算磷酸奥司他韦胶囊单组的临床总有效率为84.00%，通过磷酸奥司他韦胶囊临床总有效率与RR值相乘分别获得连花清瘟胶囊组临床总有效率为89.2%，连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊组临床总有效率为99.0%。见表3。

表3 3 种治疗方案的临床总有效率、RR 值和95%CI

2.3.3 成本-效果分析 增量成本-效果分析结果显示，3 种治疗方案中，连花清瘟胶囊组成本最低，效果比磷酸奥司他韦胶囊组好，磷酸奥司他韦胶囊组与连花清瘟胶囊组比较的ICER 为-1 294.2，为绝对劣势方案。连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊组与连花清瘟胶囊组比较的ICER 为986.7，连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊方案每提高1%的临床总有效率患者需要多花费9.8 元，为可能具有经济性的方案。见表4。

表4 3 种治疗方案的成本-效果比较

2.3.4 敏感性分析

2.3.4.1 单因素敏感性分析 对药品价格、疗程天数、RR值进行单因素敏感性分析，得到连花清瘟胶囊与连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊的单因素敏感性分析结果，如图15。结果显示，连花清瘟胶囊的RR值对结果影响最大，ICER 分布在527.29～6 077.69，连花清瘟胶囊日费用和磷酸奥司他韦疗程天数对结果影响较小。

图15 连花清瘟胶囊与连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊的单因素敏感性分析旋风图

2.3.4.2 概率敏感性分析 通过软件TreeAge Pro 2019，进行1 000 次蒙特卡洛模拟，验证不同概率下的结果差异。见图16。概率敏感性结果显示，随着意愿支付值增加，连花清瘟胶囊组具有经济性的概率逐渐下降，当意愿支付值为1 050 元时，连花清瘟胶囊具有经济性的概率为58.1%，连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊具有经济性的概率为41.9%；当意愿支付值为3 500 元时，连花清瘟胶囊具有经济性的概率为9.3%，连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊具有经济性的概率为90.7%。

图16 成本-效果可接受曲线

3 讨论

与西医对症治疗的观念不同，中医药始终坚持辨证论治的原则，在防治流感的过程中，中医药治疗并非只针对病原体，而是通过整体治疗，辨证论治，恢复机体免疫功能，抑杀病毒，既注重驱邪，也注重调护人体的正气，达到“正气存内，邪不可干”的效果，采取中医药早期介入，可透邪于外、泻热于内、和解表里，缩短病程并防止传变。中医药疗法不仅抗流感作用显著，能快速缓解患者临床各种不适症状、减少重症病例发生率和死亡率，而且不良反应少、预后佳，因此逐渐被流感患者广泛接受。连花清瘟胶囊组方以《伤寒杂病论》中的麻杏石甘汤、《温病条辨》中的银翘散和《瘟疫论》中用大黄治疗疫病的用药经验为基础，加用红景天和广藿香等药组成，具有清瘟解毒，宣肺泄热功效[34]。

在有效性方面，Wu 等[35]的一篇Meta 分析研究表明，治疗轻度流感成人患者，连花清瘟胶囊的退热时间、症状（喉咙痛、咳嗽、肌肉痛）缓解时间均优于奥司他韦，连花清瘟胶囊联合奥司他韦的退热时间比单独使用奥司他韦的时间更短。本研究结果显示，连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊的临床总有效率显著优于磷酸奥司他韦胶囊和连花清瘟胶囊单独使用，连花清瘟胶囊单独使用的临床总有效率显著优于磷酸奥司他韦胶囊单独使用；在安全性方面，组间比较均无统计学意义，说明连花清瘟胶囊与磷酸奥司他韦胶囊联用不会增加不良反应。经济性方面，3 种治疗方案中，连花清瘟胶囊组成本最低，效果比磷酸奥司他韦胶囊组好，磷酸奥司他韦胶囊组与连花清瘟胶囊组比较的ICER 为-1 294.2，为绝对劣势方案。连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊组与连花清瘟胶囊组比较的ICER 为986.7，为可能具有经济性。当意愿支付值为1 050 元时，连花清瘟胶囊为可能更具有经济性；当意愿支付值为3 500 元时，连花清瘟胶囊联合磷酸奥司他韦胶囊为可能更具有经济性。

由于研究所需的数据和资料可获得性的限制，本研究有以下局限性：1）纳入研究的22 篇文献，基于ROB 2 风险偏倚评估工具评价结果显示部分纳入文献整体质量偏低，如文中未提及盲法、方法学表述不清、临床异质性较大等，可能影响最终结果；2）本研究成本未测算住院费、挂号费、检查费、化验费、床位费，假设这些费用试验组与对照组相同相互抵消，可能与临床实际情况有出入；3）纳入的不同研究间疗效判定标准不同，有效率存在异质性；4）纳入的不同研究间各干预措施使用疗程天数不同，因此各研究之间存在异质性。

本次药物经济学研究采用决策树模型进行短周期5 d 的成本-效果分析，在其他的研究中有以1 年为周期，质量调整生命年（QALYs）为结局指标，进行成本-效用分析（CUA）[36-38]。但对于不考虑后遗症或一过性疾病是不适合用CUA 的，因此本研究未开展CUA。