肺动脉高压相关病理机制的研究进展

刘思言 综述,崔狄宇,陈运清△ 审校

(1.重庆医科大学附属第二医院心内科,重庆 400010;2.陆军军医大学第一附属医院心内科,重庆 400038)

肺动脉高压(PAH)是一种影响肺血管的慢性进行性泛血管病变。第六届世界PAH研讨会重新定义了PAH的血流动力学标准：静息时右心导管测量平均肺动脉压大于或等于20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。目前,PAH分为5种类型,包括动脉型PAH(PAH)、左心疾病所致的PAH、肺部疾病或缺氧引起的PAH、肺动脉阻塞所致的PAH及不明原因PAH。

PAH随着疾病进展,最终导致肺血管负荷升高,引起肺血管重建和右心室功能障碍。尽管近20年间治疗PAH的相关药物逐渐涌现,但其总体5年死亡率仍在30%～50%[1-2]。因此,准确地诊断和分类是提高PAH患者总生存率的关键,但目前PAH的致病机制尚未阐明。PAH病理生理是复杂和可变的,一氧化氮、前列环素及神经体液和激素通路等各种信号通路之间复杂交错,线粒体相关代谢环境失调，以及环境和炎症损伤等都参与其中。目前，美国食品药品监督管理局批准的PAH特异性治疗药物多数为针对3种经典治疗途径的药物：内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5抑制剂和可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，以及前列腺素类似物和前列腺素受体激动剂。然而，目前所有可用的药物都不能有效逆转PAH相关的肺血管结构重塑，肺移植仍然是唯一的治疗方法。因此，需要进一步探索新的治疗方法来控制PAH的进展。

1 骨形态发生蛋白(BMP)信号

BMP受体2型(BMPR2)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶跨膜受体,是转化生长因子-β(TGF-β)超家族的成员。该受体是BMP/TGF信号通路的一部分,诱导成骨和细胞分化。BMPR2基因突变导致功能丧失和受体下游信号传导减少,被认为是PAH中最常见的突变位点。超过300种不同的BMPR2突变已被确定,在PAH家族中发生率超过75%。一项荟萃分析发现,在没有PAH家族史的患者中,17.0%(200/1 174)患者合并BMPR2突变,而在有PAH家族史的患者中,82.0%(202/247)患者存在BMPR2突变[3]。但几乎80%的BMPR2突变携带者不一定进展为PAH[4],这突出了其不完全外显率。男性和女性携带者之间的外显率不同,散发性疾病患者外显率高达20%。

BMPR2在肺血管内皮中高表达,而在肺动脉平滑肌细胞中表达较少。TGF-β信号通路的缺失导致TGF-β活性增强,肺血管内皮细胞和平滑肌细胞通过增加炎性细胞因子的产生促进增殖和抗凋亡反应。这进一步导致失去受调节的细胞凋亡、血管重构失调和内皮炎症[5]。BMP,尤其是BMP-6[6],可以通过BMPR2调节B细胞、T细胞、巨噬细胞等淋巴细胞的增殖。下调BMPR2信号会影响粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的翻译和免疫细胞的募集,从而加重PAH[7]。此外,BMPR2功能丧失会增强成纤维细胞的炎症反应[8]。最近的报道表明,BMP9的突变可能是PAH的一个新病因。BMP9也被称为生长和分化因子2,主要在肝脏中表达,并组成性地分泌到血液中。BMP9通过结合ACVRL1(Ⅰ型BMP受体)和BMPR2,在调节血管功能和血管生成中发挥重要作用。除此之外,目前陆续开展的研究也发现其他相关基因突变,如BMP10、激活素受体样激酶、SMAD8/9,进一步表明BMP/TGF-β信号通路在PAH病理机制中的重要作用[9-10]。

2 免疫系统和炎症反应

炎症和免疫反应紊乱在PAH发病过程中也有可能发挥了重要作用。PAH常见于系统性自身免疫性疾病患者,特别是系统性硬化症、系统性红斑狼疮和混合性结缔组织病。一项荟萃分析发现,系统性硬化患者发生PAH的概率为7.7%[11]。越来越多的研究也发现,血管细胞的炎症和代谢变化与PAH的发病机制有关,炎症反应过程与血管和炎症细胞代谢的改变的确存在着密不可分的联系。

流行病学研究发现,PAH患者肺血管存在不同程度的炎症细胞浸润,包括B细胞、NK淋巴细胞、调节性T细胞和肥大细胞等[12-13]。PAH患者肺部的组织病理学研究支持炎症是PAH的强大病理驱动因素的假设。一些研究还表明,炎症反应先于血管重构,免疫功能的改变是血管疾病的原因,而不是结果[14]。此外,有研究发现,BMPR-2缺乏会促进体外和体内炎症反应的加剧,从而引发PAH的发展,提示BMP信号轴与免疫系统之间似乎存在相互作用[15]。此外,某些细胞因子和趋化因子的循环水平也异常升高,包括白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8及单核细胞趋化蛋白-1等。而且,这些细胞因子和趋化因子与PAH患者临床预后相关[13]。

3 酪氨酸激酶受体

酪氨酸激酶受体是一类参与介导细胞间通信和调节多种复杂生物学功能的受体,包括细胞生长、运动、分化和代谢。PAH血管重构的特点是肺动脉壁内存在过度增殖的内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞,主要发生在肺血管的三层结构中[16]。包括血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子和TGF-β在内的生长因子的信号失调有助于肺血管和心脏中PAH重构[17-19],而这些生长因子都需要通过酪氨酸激酶受体发出信号。

PDGF是促进血管平滑肌细胞分裂的强大因子,其可以结合酪氨酸激酶PDGF受体(PDGFR),由许多不同类型的细胞合成,包括平滑肌细胞、内皮细胞和巨噬细胞[20]。这些受体调节一系列重要的生物功能,包括细胞生长、运动、分化或代谢。PDGF及其受体在PAH患者内皮细胞和平滑肌细胞中表达上调,并促进右心室纤维化[21]。伊马替尼主要是一种PDGF受体拮抗剂,虽然在动物模型中有积极的结果,但临床研究显示其对血流动力学有所改善,但未改善PAH患者运动耐力,同时不良反应严重[22-23]。吸入型Seralutinib是一种独特的小分子PDGFR、巨噬细胞集落刺激因子1受体、肥大/干细胞生长因子受体激酶抑制剂,从目前动物研究中可以看到其潜在实力,具有改善心肺血流动力学参数、减少N末端B型利钠肽原、逆转肺血管病理学重塑和改善炎症生物标志物的作用[24],但相关后期研究正在进行中。

4 雌性激素通路

流行病学研究发现,PAH患者中大部分为女性,虽然男性的患病率较低,但预后更差[25]。雌激素通过与雌激素受体结合发挥作用,雌激素受体亚型ERα、ERβ,存在于各种组织中,包括肺和血管[26]。雌激素已经被多项研究证实对血管细胞包括平滑肌细胞和内皮细胞具有抗增殖和抗炎作用,有助于对抗PAH所特有的血管重构和增生异常,这也进一步证实了PAH患者中女性预后一般较男性好。一项研究发现,雌激素可以下调BMPR2表达,雌激素驱动的BMPR2信号抑制可能通过促进肺动脉平滑肌细胞增殖表型而使女性容易患PAH[27]。遗传易感性、免疫系统功能障碍和其他激素失衡等因素也在PAH的形成中发挥作用,雌激素虽然对血管功能有保护作用,但在某些情况下也可能促进炎症并导致异常细胞增殖。芳香化酶和CYP1B1是雌激素合成和代谢的关键酶,芳香化酶可以在肺组织中表达,这表明肺血管能够在局部产生雌激素微环境[28]。最近的研究表明,在PAH的雌性动物模型和女性模型中,芳香化酶抑制剂阿那曲唑可以降低肺动脉压,减弱肺血管重构并增加肺活性氧的产生,具有较好的安全性[29-31]。关于雌激素通路在PAH中的作用的研究正在进行中,后续研究可能会发现针对雌激素途径治疗PAH的潜在治疗策略。

5 表观遗传修饰和DNA损伤修复

表观遗传修饰指只通过改变基因表达而不是改变DNA序列本身的方式来改变表型[32]。这些修饰主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控[33]。一些研究发现,遗传学改变和炎症对肺动脉内皮功能有显著影响,从而促进了PAH的发病[34]。在先天性心脏病相关的PAH患者和啮齿动物PAH模型中,全局甲基化和DNA甲基转移酶3b增加[35],而DNA甲基转移酶3b的诱导减轻了PAH小鼠模型中的肺血管重构[36]。这项研究表明,表观遗传调控与血管重塑的耦合可以作为PAH的治疗靶点。BRD4是一种转录和表观遗传调节因子,其表达在冠状动脉和PAH患者中上调,并被评估为血管重塑和并发症发展的一个因素[37]。但重要的是,溴结构域和末端外结构域(BET)蛋白抑制剂在PAH的互补动物模型中显示出了有益的作用,其中抑制原代人肺微血管内皮细胞的BET可以显著减轻肺部炎症及肺血管重构[38]。

DNA损伤和修复过程是维持基因组完整性和预防包括PAH在内的各种疾病发展的基础。DNA损伤可以由多种原因引起,如氧化应激、环境因素和基因突变。在出现PAH的情况下,DNA损伤和DNA修复能力可能在疾病的发生和进展中发挥作用,PAH与氧化应激和炎症的增加有关,活性氧的产生可引起DNA损伤,包括单链断裂、双链断裂和DNA碱基修饰,氧化应激和炎症反应造成的DNA损伤可以激活修复途径[39-40]。了解PAH的DNA损伤和修复过程可能具有治疗意义,靶向DNA修复途径或调节氧化应激可能为治疗或预防PAH的进展提供新方法。

6 小 结

尽管PAH患者的治疗取得了重大进展,但其生存率仍较低。随着对PAH病理机制了解的不断加深,PAH潜在治疗靶点正在出现。目前正在进行的临床前研究的相关治疗靶点,后续可能会改变PAH的治疗方向和预后。