科学性审查视角下研究者发起的临床研究方案撰写问题及对策

孙 健 翁学智 张捷迅

1 首都医科大学附属北京安定医院 北京 100088;2 北京市丰台区食品药品安全监控中心 北京 100071;3 北京市海淀医院 北京 100080

研究者发起的临床研究,是指医疗卫生机构开展的,以人个体或群体(包括医疗健康信息)为研究对象,非以药品医疗器械注册为目的,研究疾病的诊断、治疗、康复、预后、病因、预防及健康维护等活动[1]。随着我国临床医生开展科学研究的意识和热情不断提升,研究者发起的临床研究(investigator initiate trial,IIT)项目数量也随之快速增长[2-3],其在整个临床研究体系中的重要意义与作用也逐步凸显[4-5]。但目前,IIT项目研究者方案撰写能力相对不足,对方案制定的重视度不够,撰写的研究方案质量较差。根据Lancet杂志发表的一项研究显示,每年约有85%的科研资金因研究设计不当等原因被浪费[6]。

国家对IIT项目的全过程管理十分重视,管理要求亦日趋完善。2021年9月9日国家卫健委发布《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法(试行)》(后文简称《管理办法》),其中明确指出“医疗机构应当按照科学性审查制度、细则和工作程序,独立开展科学性审查。科学性审查的内容应当包括研究的合理性、必要性、可行性,以及研究的目的、干预措施、研究假设、研究方法、样本量、研究终点、研究安全性等”。研究方案的科学性审查是重中之重。科学、可行、详尽、清晰的研究方案,不仅关系到临床试验能否顺利开展、研究结果真实可靠,而且关系到开展研究的价值和必要性,关系到受试者的安全权益[7]。

目前,随着我院每年申报的科研项目数量逐年增长,科学性审查工作也面临着更大挑战。通过梳理我院132项IIT项目科学性审查工作,作者汇总分析出以下几个方面的共性问题,分析其产生原因,提出了解决对策,以期提高IIT项目的科学性、项目实施的可行性及试验结果的可靠性,同时提升研究者的科研能力,提高工作效率。

1 材料与方法

1.1 研究材料

本文研究材料为某三甲医院2021年1月—2023年6月研究者发起项目科学性审查资料,共132项,其中包含2021年49项,2022年43项,2023年40项。干预性研究55项,观察性研究77项。

参考规范:临床试验方案规范指南(standard protocol items: recommendations for interventional trials, SPIRIT)[8],观察性研究报告规范(strengthening the reporting of observational studies in epidemiology, STROBE)[9],随机对照临床试验报告规范(consolidated standards of reporting trials, CONSORT)[10],诊断性试验报告规范(standards for reporting diagnostic accuracy, STARD)[11],预后研究报告规范(transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis, TRIPOD)[12],《药物临床试验质量管理规范》[13]。

1.2 研究方法

2 研究结果

对纳入的132项临床研究方案现存问题进行汇总分析,可以概括为5个方面,涉及立项依据、研究设计类型、纳入排除标准、结局指标和样本量。具体问题见表1。

表1 纳入的132项临床研究方案中存在的问题及比例

2.1 立项依据不足

立项依据是研究方案的重要组成部分,其不仅反应了申报人对本领域的学科发展的了解程度,也反映了所申报项目的研究层次和水平。在实际的科学性审查过程中发现部分研究方案的立项依据并不充分,有31.8%缺乏国内和(或)国外研究进展;引用文献老旧,有52.3%的研究方案内引用近5年内发表的文献数量不足50%,甚至有28.0%未引用相关文献。

2.2 研究设计类型不明、错误、不合理

良好的试验设计是确保临床研究科学性和结果真实性的关键[14]。不同类型的研究设计根据其自身特点适用于不同的研究目的和研究类型[15]。研究结果显示,在审查的132项项目中,有10.6%的研究方案存在研究设计类型的问题。部分研究者并未在方案内明确指出研究类型,或者选择类型错误,导致后续的试验设计、样本量估算、统计分析方法等的选择不合理。有的研究者不清楚不同研究设计类型的优缺点、局限性,过分追求高等级数据,盲目采用随机对照试验,而忽视了人力、物力、财力、预计研究时间、研究阶段等可行性问题。

2.3 纳入、排标准不合理

主要包括:排除标准不全面、书写不规范、筛选人群缺乏代表性。

目前临床试验的纳排标准没有相关的书写规范可供研究者参考,导致研究方案内纳排标准的写法各不相同[16]。有研究者只写纳入标准,缺乏排除标准。有研究者对纳排标准描述不准确,内容重复。例如,在一项调查研究中,纳入标准为:“能够配合完成访谈”,排除标准为:“严重躯体疾病或脑器质性疾病导致的意识障碍,听力缺失者”。有些研究者将纳入标准的反面写入排除标准,一个肯定句一个否定句。例如,“纳入脑梗死的患者”时,排除标准为“排除非脑梗死患者”。

有研究者照搬以往研究方案内的入排标准,却忽视了申报课题的特殊性。考虑不全面,忽视了可能存在的潜在干扰,例如受试者既往可能存在的疾病、同时使用的药物、失访风险、配合研究能力、接受随机意愿、不良反应风险、弱势群体等因素。

2.4 结局指标的选择问题

结局指标主要存在4个方面的问题:主次不分; 缺乏客观性,不合理;结局指标不全面或重复;缺少对指标的定义。

水行政管理亮点纷呈。政策法规建设取得重大突破。新修订的西藏自治区关于水法、水土保持法实施办法，首次明确水电站征收水资源费，涉水工程实行规划同意书制度，水土保持工作纳入政府目标考核体系。最严格水资源管理制度在雪域大地生根落户，地（市）用水总量红线已经划定正待审批。工业采矿、矿泉水生产、水电站等重点项目水资源论证形成常态化。水行政执法力度不断加大，违法开采地下水企业自备井依法封填，违法采砂活动及时得到整顿，依法办理取水许可的意识明显增强。

2.4.1 主次不分 主要结局指标一般只有一个,是建立假设、样本量计算、下结论的基础,在一些方案中,只罗列出研究指标,却不区分主要指标和次要指标,甚至直接罗列测量工具,这是不科学的。

2.4.2 结局指标主观性强 结局指标应尽量选择客观性强、易于量化、重复性高、国内外普遍使用和认可的指标[17]。在部分研究中,选择主观性指标作为主要指标,尤其精神类疾病的研究中,多存在主观指标,但此时却未使用盲法,导致研究结果存在大量偏倚。

2.4.3 结局指标不全面或重复 结局指标应考虑不同的维度,生物、经济、社会等。有研究者在申请干预性项目时,只考虑检测有效性指标,却忽视了其干预措施的安全性指标。研究者通常希望在一个课题内收集到尽可能多的数据信息,因此会有一些额外的测量指标,但却忽视了项目实施的成本及过程中的可行性。

2.4.4 未提供结局指标的定义 对于结局指标缺少明确的定义。有申请人在研究方案内提出某治疗方式的有效率或缓解率,但未明确指出何为有效,何为缓解。

2.5 样本量确定的问题

样本量估算是临床研究设计中一个极为重要的环节,直接关系到研究结论的可靠性、可重复性及研究效率的高低,对整个研究的科学性、伦理性和研究投入都有重大影响[18-19],是科学性审查重点审查的部分,亦是各研究者容易出现问题的部分。样本量的确定主要存在三方面问题:缺乏依据、阐述不明、样本量计算错误或方法错误。

在科学性审查过程中发现20.5%的临床研究项目缺乏样本量估算依据。目前,部分研究者的统计学知识薄弱,对样本量估算的实际意义与重要性不了解,在撰写临床研究方案时,不提供样本量计算依据,或未经过计算就随意确定样本量,或直接照搬类似研究项目或文献中的样本量。

此外,样本量估算阐述不明,样本量方法错误或计算错误。由于研究者不知道如何计算样本量、依据哪些条件和公式计算、如何设置参数、各参数所代表的意义等,因此导致样本量计算错误或方法错误,对于样本量计算过程阐述不明或简单粗糙。

3 ILT项目存在问题的原因分析

3.1 研究者的内部因素

临床医务人员科研能力不足。我国对医务人员的培育过程注重临床实践,而缺乏科研能力培养,多数医务人员未曾进行过系统化、规范化的临床研究培训[20],在步入工作后又每天承担着繁重的临床、教学工作[21],即使有心学习临床研究方法,却没有足够的时间和精力,导致自身的科研能力不足。因此在撰写研究方案时东拼西凑,甚至部分内容直接照搬相关研究方案[22],忽视了所申报课题的特殊性。

此外,与制药企业发起的注册临床试验(industrysponsored trial, IST)相比,大多数IST项目的研究目的明确,申办企业有成熟完备的方案设计团队,且方案需经过中国国家食品药品监督管理局药品审评中心(center for drug evaluation, CDE)的审核,保证了研究设计的科学性[23]。而IIT项目复杂多样,研究者在诊疗工作中发现某个临床问题可能存在研究价值,便即刻申请立项,开展初步研究,缺乏对相关领域研究进展的充分了解。并且,由于IIT项目的特殊性,研究者一人需要同时承担着多重身份,例如试验设计者、实施者、分析者等,因此难于把控方案设计中的各个关键点,对整个项目从设计到实施过程中可能存在的问题缺少全面的考量。

3.2 缺少方法学专家或平台支持

有项目申请人有好的课题想法,但“有概念无方案”,难以将临床工作中发现的问题凝练总结,转化为科学问题,更难以进一步制定科学可行的实施方案,此时急需寻求专业人员帮助指导,但人脉资源有限,没有相关的专家或平台可以提供帮助。

3.3 院内立项审查制度问题

由于IIT项目自身特点,种类复杂多样,导致其难于监管。尽管IIT项目《管理办法》出台后,医院依照要求完善了院内立项审查制度,但仍缺乏详细的操作要点,审查水平参差不齐。此外,IIT项目非政府立项,且缺乏经费支持,专家评审尺度相对宽松。开展科学性审查的专家多为院内领导[24-25],评审专家为促进学科发展或碍于情面,很少给出不同意立项的结论。

4 提升IIT项目科学性的对策建议

4.1 提升研究者的科研能力

对于研究者,应不断学习临床研究方法,积极参加相关培训,阅读相关书籍或文章,提高自身的科研能力。此外,可作为项目成员参与临床研究课题,在实践中培养自身的科研思维,增长自身经验。

随着科技的快速发展,每日都有新的研究发现,研究者自身应充分利用各大医学信息网站,时刻关注前沿进展,拓宽自身视野。管理部门也可通过信息推送、学术沙龙等多种方式将当前研究热点及时传递给研究人员,提升学术信息资源的可获得性及可及性。

对于管理者,应当结合实际需求,要有针对性、反复多次地开展科研方案写作培训[26]。采取线上与线下相结合的方式,录制培训视频,为因诊疗工作无法按时参加培训的医务人员提供学习的机会。此外,可以将此类培训作为继续教育课程,培训后应当以多种形式检查培训效果。可以为首次开展科研项目的研究者提供研究方案模板,虽然研究者发起的科研项目涉及范围广,较难使用统一的模板,但可以尝试通过已经结题的项目设计一份真实的研究方案进行讲解,研究者再结合各自课题完善研究方案。

相比专职的科研人员,临床医务人员从事科研工作的时间和精力有限,对此管理部门可以尝试实施学术脱产制度,使临床医务人员有专职的时间学习和从事科研工作。各科室逐步组建成熟的临床研究团队,聘请专职科研助理,让擅长的人做擅长的事。

4.2 搭建方法学平台,为研究者提供技术服务支持

各医疗机构应组建方法学团队[27]。有研究显示,半数以上的临床研究者强烈需求技术支持,主要涉及6个方面的专业需求:项目管理协调、技术服务、数据平台、质量风险管理、培训及对外交流、项目转化,其中居首位的是技术服务支持,进一步分析发现具体包括数据统计咨询、方案设计完善等[28]。医疗机构在搭建临床研究技术服务平台时,应涉及以上六大功能模块,弥补临床研究者的能力不足。

笔者所在单位已经组织开展了“科研门诊”服务,为临床、基础及应用基础科研规划、科研设计、项目申报、论文撰写、统计分析、数据管理及质量控制等相关内容提供专业指导和建议,各研究者可根据自身需求进行预约,“科研门诊”为其匹配相应领域及相关特长的专家一对一辅导。由成果转化办公室,对研究项目的转化潜力和转化限制条件及解决方式提供专业咨询。若有条件的机构,还可以参考上海交通大学医学院临床研究中心的管理模式[29],为临床研究项目提供一站式技术服务。

4.3 完善IIT项目管理制度,严格进行科学性审查

管理部门应根据《管理办法》的要求建立和完善立项审查制度、实施细则和工作程序。在立项管理体系文件中应明确审查工作程序、审查要求、时间节点等内容,使审查项目持续规范进行[30-31]。合理组建学术委员会,学术委员会成员不仅有院内学科带头人,还要有院外专家,专业涉及临床、基础、方法学、影像学等各个领域的专家,且比例均衡。学术委员会委员在进行科学性审查时应明确审查要点,包括试验类型、研究目的、研究对象及其分组、入排标准、暴露或干预措施、疗效评价指标、数据采集及测量工具、样本量的确定、统计分析方法等。使用相同的审查标准,不能因课题等级不同、申请人为院内人员而放松要求。

为IIT项目设立专项经费。笔者所在单位每年为各学科匹配一定的临床研究专项经费,各学科对于具有创新性和研究价值、但却缺乏资金支持的IIT项目予以经费支持。

随着国家对临床研究的重视和医务人员开展科学研究的热情,IIT项目数量逐年增长。由于其自身特点,IIT项目大多缺乏前期研究基础,缺少资助经费,研究者多为年轻的临床或科研人员,甚至为在读研究生,经验相对欠缺,因此,严格的科学性审查有助于培养年轻研究者的科研能力和良好的科研习惯,并为临床研究的高质量实施奠定基础。