自交联透明质酸钠凝胶预防轻中度宫腔粘连术后复发疗效及生殖结局

郭艳，夏恩兰，肖豫，黄晓武，刘玉环，杨玲玲，李天照

宫腔粘连（intrauterine adhesion，IUA）常由于流产清宫术后发生子宫内膜基底层损伤而形成，可导致不孕、异位妊娠、复发性流产、早产和胎盘异常等不良结局[1]。宫腔镜宫腔粘连松解术（transcervical resection adhesion，TCRA）治疗IUA 主要面临的难点是术后粘连复发率高和妊娠结局较差。为了防止粘连复发，目前临床上常采用各种预防措施降低复发率，其中之一是自交联透明质酸钠（auto-cross-linked hyaluronic acid，ACP）凝胶。虽然有文献表明ACP 凝胶在IUA 的一级预防中有效[1-4]，但在二级预防（即预防TCRA 术后IUA 复发）中缺乏可靠依据。本团队的一项前瞻性随机对照研究显示，ACP 凝胶无法降低中重度IUA 患者的TCRA 术后复发率[5]。本研究进一步探索ACP 凝胶联合雌二醇和宫腔球囊支架是否可以降低轻中度IUA 患者TCRA 术后粘连复发率以及是否可以改善患者的术后生殖结局。

1 对象与方法

1.1 研究对象本研究是一项单中心前瞻性随机对照试验。收集2020 年5 月—2021 年3 月在首都医科大学附属复兴医院（我院）宫腔镜诊治中心就诊的188 例轻中度IUA 美国生育协会（American Fertility Association，AFS）评分≤8 分行TCRA患者的临床资料。根据计算机生成的数字将患者以1∶1 的分配比例随机分为TCRA 术终放置Foley 导尿管（宫腔球囊支架）及ACP 凝胶5～7 d 组（研究组）和TCRA 术终仅放置Foley导尿管5～7 d 组（对照组）。手术医生并不知道这些患者属于哪一组。所有患者术前均诊断为IUA，IUA 的严重程度判定依据为1988 年AFS 评分标准[6]。①宫腔粘连范围：＜1/3 为1 分，1/3～2/3 为2 分，＞2/3 为4 分；②粘连类型：薄膜样为1 分，薄膜与致密之间为2 分，致密粘连为4 分；③月经情况：正常为0 分，月经微量为2 分，闭经为4 分。评分结果1～4 分为轻度，5～8 分为中度，9～12 分为重度。纳入标准为女性年龄20～40 岁，轻中度IUA，签署知情同意书。排除标准为子宫内膜结核病史、子宫动脉栓塞史、合并其他严重疾病。本研究于2020 年3月31 日获得我院伦理委员会批准（编号：2020fxhec-ky012）。临床试验注册编号为ChiCTR2000031713，试验注册日期为2020 年4 月8 日（http://www.chictr.org.cn/showprojen.aspx）。符合条件的188 例患者中10 例拒绝参与研究，最终178 例患者被随机分配。7 例患者违反研究方案或资料不完整，故共171 例患者顺利完成研究，其中研究组84 例，对照组87 例。

1.2 方法采用日本Olympus 株式会社生产的外鞘8.5 mm等离子双极宫腔镜电切系统。于非月经期行TCRA，研究组术终宫腔内置入10 Fr Foley 导尿管（美国Budd company），注水3～4 mL 形成球囊后，经流出道注入ACP 凝胶5 mL 预防IUA；对照组术终仅置入Foley 导尿管并注水3～4 mL 形成球囊。Foley 导尿管5～7 d 后拔除。术后抗生素治疗5～7 d，并按月经周期进行人工周期激素治疗，自月经第5 日起口服17β-雌二醇4 mg/d，共21 d，月经第16 日加服地屈孕酮20 mg/d。撤退出血后第5 日，激素治疗再重复1 个周期。术后4 周进行宫腔镜第2 次探查及AFS 评分，了解TCRA 术后1 个月的粘连复发率；术后8 周进行宫腔镜第3 次探查及AFS 评分，了解IUA 术后2 个月的粘连复发率。宫腔镜第2 次探查和第3 次探查的术者均不是之前的手术医生。术后12 周电话随访了解患者月经改善情况。根据患者主观评估进行TCRA 术前术后月经量比较，如较术前增多，为月经模式改善；如无增多，甚至较术前更少为无改善。术后1 年电话随访生殖结局。对2 组患者年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、导致IUA的诱因、月经量、AFS 评分和生殖结局等情况进行统计分析。

1.3 统计学方法所有数据采用SPSS 25.0 软件进行统计学分析。采用Kolmogorov-Smirnov 检验数据分布。定量资料符合正态分布的数据用均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t 检验，非正态分布的数据用中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验；定性资料以例数（百分比）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者术前一般情况比较2 组患者基线特征及术前AFS 评分比较，差异无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 2 组患者术前一般情况比较

2.2 2 组患者术后4 周、术后8 周宫腔镜复查结果比较术后4 周、8 周分别复查宫腔镜，研究组IUA复发率稍低于对照组，但差异无统计学意义（20.2%vs.23.0%，9.5%vs.11.5%，均P＞0.05）。两次宫腔镜复查2 组患者AFS 评分比较，差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

表2 2 组患者术后4 周、术后8 周宫腔镜复查结果比较

2.3 2 组患者术后12 周月经改善情况比较术后12 周，研究组月经改善57 例，无改善27 例，对照组月经改善56 例，无改善31 例，2 组比较差异无统计学意义（P=0.630），轻度和中度IUA 患者的月经改善率差异亦均无统计学意义，具体情况见表3。

表3 2 组患者术后12 周月经改善情况比较 [例（%）]

2.4 2 组患者术后1 年生殖结局比较TCRA 术后1 年余（随访至2022 年9 月），2 组患者的妊娠率[38.1%（32/84）vs.28.7%（25/87），P=0.194]和活产率（37.5% vs.40.0%，P=0.847）比较，差异无统计学意义。生殖结局具体情况见表4。

表4 2 组患者术后1 年生殖结局比较

3 讨论

IUA 也称Asherman 综合征（Asherman syndrome），1894 年由Fritsch 首次提出[7-8]。导致IUA 的诱因很多，除了流产清宫术以外[9]，还有子宫肌瘤切除术、诊断性刮宫术、剖宫产和结核病感染等，均可导致子宫内膜基底层受损，宫腔前后壁内膜肉芽组织融合形成IUA。病变严重时IUA 患者可出现宫腔完全消失，没有任何活性子宫内膜，临床表现为闭经，伴或不伴严重痛经、月经稀发、不孕或复发性流产[10]。闭经患者常伴有周期性下腹痛，可能由于宫腔下段粘连闭锁，而宫腔上方有活性子宫内膜组织[1，11]周期脱落无法从正常腔隙流出，往往倒流入腹腔，导致周期性下腹痛。TCRA 是治疗IUA 的主要方式。但其术后粘连复发率高，而且妊娠结局差，重度IUA 患者的复发率可高达62.5%[12]。

为降低IUA 复发，IUA 术后常采取各种方法预防再粘连，ACP 凝胶是透明质酸钠凝胶的升级版，采用发酵技术生产，具有更好的组织相容性和动态黏度，可预防IUA 复发[13]。ACP 凝胶可以在组织愈合期2 周左右有效抑制粘连带形成。其他预防IUA 术后粘连复发的辅助措施还有雌激素和宫腔放置屏障等方法。雌激素可以促进子宫内膜生长及再生，修复创面，达到预防再粘连的目的，其预防IUA 术后粘连复发的有效性得到广泛认可[14]。本研究发现在轻中度IUA 患者中，与TCRA 术后单纯使用球囊相比，术后球囊联合宫腔内注入ACP 凝胶并不能降低IUA 患者的术后复发率及粘连严重程度，也不能促进月经模式及术后生殖结局改善。

2015 年，《宫腔粘连临床诊疗中国专家共识》指出生物胶类材料对预防IUA 有一定作用，但其对妊娠率的影响尚不清楚（证据级别B 级）；同时也强调了荟萃分析在肯定其疗效后也认为纳入的相关研究级别低，有待于高质量研究证实（证据级别Ⅰ级）[15-16]。IUA 患者应知晓没有证据表明TCRA 术后使用任何屏障凝胶可以提高活产率或妊娠率（非常低质量的证据）[17]。早期研究表明，ACP 凝胶对粘连形成的一级预防有效，尤其是在流产后[4，18]。然而，ACP 凝胶在预防粘连复发（二级预防）方面的证据不明确，早期研究的结果相互矛盾[2-3，5，19]。在我院宫腔镜诊治中心早期的随机对照研究中提出ACP 凝胶无法降低中重度IUA 患者TCRA 术后的粘连复发率[5]。本研究中的轻中度IUA 患者结局同前。综上所述，ACP 凝胶在轻度至重度IUA 患者的二级预防中无法降低患者TCRA 术后的粘连复发率。

ACP 凝胶在一级预防和二级预防之间疗效差异的可能因素是二级预防研究中为对照组使用了其他预防IUA 的措施，如术后宫腔放置球囊支架并口服雌激素，这两种措施已经对降低粘连复发产生了巨大影响[20]，这可能掩盖了ACP 凝胶的优势。而ACP凝胶的一级预防研究中，没有纳入其他预防IUA 的措施[21]。

本研究的局限性是患者术后12 周月经模式的变化基于患者的主观评估月经量。如果使用图表或卫生巾来客观测量月经量可能更加客观、准确。另一个局限性是无更长远的生殖结局数据，还应充分考虑到可能存在其他不孕的潜在因素、需要更大的样本量和更长时间的随访。

总之，在轻中度IUA 患者中，与TCRA 术后单纯使用球囊相比，术后球囊联合宫腔内注入ACP 凝胶并不能降低IUA 术后复发率及粘连严重程度，也不能促进月经模式改善及提高生殖结局。