子痫前期不良妊娠结局预测模型的构建与验证

张婷，陈震宇，刘森，张晓红，李亚萌，李彩曦

子痫前期（preeclampsia）是一种妊娠期特有疾病，主要表现为妊娠20 周后新发高血压，伴或不伴有蛋白尿及器官功能损害，全球发病率为2%～8%[1-2]，我国发病率为4%～5%[3]。据世界卫生组织统计，子痫前期每年可导致6 万例孕产妇死亡和50 万例早产[4]，对母体及胎儿的健康造成了极大威胁。

鉴于子痫前期的严重危害，多位学者研究构建了通过基本临床资料和生物物理指标预测子痫前期不良妊娠结局的预测模型[5-9]，但模型大多在国外及我国南方人群中开发及验证，对于我国各地区人群的普遍适用性有待考量，因此有必要构建适用于我国东北地区人群的子痫前期不良妊娠结局风险预测模型。本研究通过收集中国人民解放军北部战区总医院（我院）2018—2022 年住院分娩的子痫前期孕妇的临床资料及生化指标，初步构建了子痫前期不良妊娠结局的风险预测模型并进行可视化，可以辅助临床医生对子痫前期患者进行客观量化的风险评估，旨在为加强子痫前期孕产妇的妊娠期管理、改善母婴结局提供一定的参考价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象本研究为回顾性队列研究。研究对象为2018 年1 月1 日—2022 年12 月31 日于我院分娩，且符合《妊娠期高血压疾病诊治指南（2020）》[10]中子痫前期诊断标准的患者。排除病史资料不完整、合并严重肝肾功能障碍等基础疾病者，最终将1 057 例子痫前期患者按7∶3 的比例分为训练集（739 例）和验证集（318 例）。外部验证：收集2023 年1月1 日—2023 年6 月30 日在我院分娩，且符合上述诊断标准的125 例子痫前期患者的相关数据进行外部验证。本研究已通过我院伦理委员会审批。

1.2 不良结局的定义参考既往子痫前期不良妊娠结局的风险预测模型中的相关定义[5，7]，孕产妇不良结局包括死亡、子痫、高血压危象、脑出血、心力衰竭、急性肾功能不全、产后出血、弥散性血管内凝血、胎盘早剥、妊娠中期治疗性引产和HELLP 综合征等。围产儿不良结局包括早产、低出生体质量儿（出生体质量＜2 500 g）、新生儿窒息（出生后Apgar 评分≤7 分）、胎儿宫内死亡及新生儿死亡等。本研究为复合不良结局，即只要患者发生其中一种不良结局，则认为该患者发生了不良妊娠结局。

1.3 资料收集临床数据资料来源于电子病历信息，由经过统一标准培训的3 名研究人员共同收集，观察指标包括患者的年龄、孕产史、受孕方式、发病孕周、既往妊娠期高血压及子痫前期病史、妊娠前糖尿病及妊娠期糖尿病、妊娠期合并症及并发症（妊娠期甲状腺功能减退、免疫系统疾病等）、出现脐血流异常及胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）[11]、入院收缩压、舒张压、平均动脉压（平均动脉压=舒张压+1/3 脉压差，代表一个心动周期中动脉血压的平均值）及临床症状（包括头晕/头痛、视觉模糊、恶心/呕吐、腹痛、胸闷/呼吸困难）；相关实验室检验指标包括：丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、血清白蛋白（albumin，ALB）、尿蛋白、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、肌酐（creatinine，Cr）、尿酸（uric acid，UA）、血小板（platelet，PLT）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）和乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）。

1.4 统计学方法采用SPSS 26.0 及R 4.2.3 软件进行统计分析。统计检验均为双侧概率检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。定性资料用例数（百分比）表示，组间比较采用卡方检验。将单因素分析中差异有统计学意义的变量纳入多因素Logistic 回归分析，筛选出子痫前期患者发生围产期不良结局的独立影响因素，构建子痫前期围产期不良结局风险预测模型并绘制列线图，使用受试者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线下面积（area under the curve，AUC）来评估模型的预测效能，使用校准曲线分析来评价模型预测值与实际观测值的一致性程度。通过对数据集中不同预测概率所对应的净效益进行量化，即当预测概率在一定阈值时，触发临床干预会使部分患者受益而不损害其他患者的利益，绘制决策分析曲线（decision analysis curve），评估列线图的临床使用价值。

2 结果

2.1 不同临床结局患者的临床资料比较不良结局组与无不良结局组患者辅助生殖技术妊娠、子痫前期病史、妊娠前体质量指数（body mass index，BMI）、入院血压、腹痛、头晕头痛、临床症状数量、发病孕周、浆膜腔积液、脐血流异常、FGR、ALB、FIB、PLT、尿蛋白定性、AST、ALT 和LDH 比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 2 组患者临床资料比较 [例（%）]

2.2 子痫前期患者不良妊娠结局的影响因素分析以出现不良妊娠结局作为因变量，将上述单因素分析中差异有统计学意义的变量纳入多因素Logistic 回归分析，确定了7 个子痫前期不良妊娠结局的危险因素：发病孕周≤34 周、平均动脉压≥120 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、FGR、FIB≤4 g/L、尿蛋白定性++以上、ALB≤30 g/L、LDH≥263 U/L（见表2），据此建立模型（见图1）。

图1 子痫前期不良妊娠结局预测模型

表2 子痫前期患者不良妊娠结局影响因素的多因素Logistic 回归分析结果

2.3 子痫前期患者发生不良结局预测模型的内部验证以子痫前期不良妊娠结局预测模型的预测概率为检验变量，以是否出现不良妊娠结局为状态变量绘制子痫前期不良妊娠结局预测模型的ROC 曲线，分析显示模型AUC 为0.941（95%CI：0.925～0.958），以0.382 为截断值，特异度87.8%，敏感度85.1%，见图2。校准曲线显示预测子痫前期不良妊娠结局发生的概率与实际发生的概率具有较好的一致性，见图3。内部验证预测曲线基本沿45°对角线走行，提示模型一致性良好，见图4。

图2 模型ROC 曲线

图3 模型校准图

图4 内部验证校准图

2.4 子痫前期患者发生不良结局预测模型的外部验证将本模型应用于2023 年1 月1 日—2023 年6 月30 日于我院分娩的125 例子痫前期孕妇进行不良妊娠结局预测，其中46 例患者（36.8%）出现了不良妊娠结局，结果显示本模型的阳性预测值为80.4%（37/46），阴性预测值为89.9%（71/79），总准确率为86.4%[（37+71）/125]，敏感度为82.2%（37/45），特异度为88.8%（71/80），检验模型校准能力的Hosmer-Lemeshow 检验，提示模型的预测概率与实际观测概率差异无统计学意义（χ2=12.164，P=0.144），见表3。校准曲线显示外部验证与模型有较好的一致性，见图5。

图5 外部验证校准图

2.5 子痫前期患者发生不良妊娠结局预测模型的展示为了便于临床应用和评估，本研究使用R 语言将预测模型以列线图的形式展示。选取发病孕周同为33 周（30 分）的2 例子痫前期患者，其中1 例妊娠期FIB 为4.5 g/L（0 分），无FGR（0 分），入院血压160/113 mmHg，平均动脉压约为128 mmHg（45分），尿蛋白++（32 分），ALB 为32 g/L（0 分），LDH 为210 U/L（0 分），基于列线图计算总得分约为107 分，对应预测概率约为0.20，低于截断值0.382，见图6。因此可以认为该患者发生不良妊娠结局的风险较低，可选择暂不终止妊娠，积极降压治疗，密切监测血压及临床指标。另1 例患者妊娠期FIB 为3.04 g/L（40 分），合并FGR（65 分），入院血压161/115 mmHg，平均动脉压约为130 mmHg（45 分），尿蛋白++（32 分），ALB 为34 g/L（0 分），LDH 为244 U/L（0 分），基于列线图计算总得分约为212 分，对应预测概率约为0.80，高于截断值0.382，见图7。认为该患者发生不良妊娠结局的风险较高，建议患者及时终止妊娠以避免不良妊娠结局的发生。最终患者1 于门诊严密监测血压，动态评估发生不良妊娠结局风险，维持妊娠至37 周剖宫产分娩一健康男婴，体质量2 800 g；患者2 予以剖宫产终止妊娠，孕33 周分娩一男婴，体质量2 100 g，术后动态评估及监测患者各项指标，预测风险值降低，未发生胎盘早剥、子痫等不良妊娠结局，新生儿各项指标均正常。

图6 患者1 发生不良妊娠结局预测模型的展示

图7 患者2 发生不良妊娠结局预测模型的展示

2.6 临床实用性评价决策分析曲线显示预测模型的阈概率在0～1 范围内，预测模型的获益率明显高于不干预（None）曲线（所有子痫前期患者均默认不会发生不良妊娠结局且不采取干预）与全部干预（All）曲线（所有子痫前期患者均默认会发生不良妊娠结局且全部干预），见图8。

图8 子痫前期不良妊娠结局预测模型的临床决策分析曲线

3 讨论

子痫前期是围产期母儿不良妊娠结局的主要原因[12]，及时终止妊娠是目前唯一有效的治疗方式[10]，但会导致医源性早产的发生，增加新生儿并发症，因此，早期识别可能发生不良妊娠结局的子痫前期患者，及时加强孕期管理，选择最佳的终止妊娠时机是降低不良妊娠结局的关键。据此背景，本研究构建了子痫前期患者不良妊娠结局的预测模型，以期动态评估患者病情进展，制定个体化治疗方案，减少母婴不良妊娠结局的发生。

3.1 子痫前期不良妊娠结局的危险因素分析影响子痫前期发生发展的因素较多，目前主要基于患者基本信息、临床特征及实验室指标等几方面预测其不良妊娠结局的发生。本研究显示，发病孕周≤34周、平均动脉压≥120 mmHg、FGR、FIB≤4 g/L、尿蛋白定性++以上、ALB≤30 g/L 及LDH≥263 U/L 是子痫前期患者发生不良妊娠结局的危险因素。既往研究报道，发病孕周越小的子痫前期患者越容易出现不良妊娠结局[13]，平均动脉压升高导致各器官功能损害严重，使子痫前期病情加重[14]。既往多项研究显示，合并FGR 的患者通常胎盘功能障碍明显，更易引起不良妊娠结局，可作为子痫前期进展及严重程度的指标[15-16]。虽然Obata 等[17]认为FGR 由多种因素导致，不能用于评估子痫前期患者病情进展程度，美国妇产科医师学会同样未将其作为子痫前期的必要诊断条件[18]，但是不能否认FGR 在预测子痫前期患者预后中的重要性。有研究表明，FIB 水平与不良妊娠结局的发生率呈负相关[9]。尿蛋白定性升高，血清ALB 过度下降预示着子痫前期不良预后的发生[19]。Morikawa 等[20]的研究也证实，蛋白质过度流失会导致母体并发症增多，出现不良妊娠结局。随着对子痫前期研究的不断深入，也有学者提出了不同的观点，王晓旭等[21]和Tochio 等[22]均认为蛋白尿症状出现较晚，不能作为评估子痫前期病情的必要指标。Khidri等[23]的研究显示，LDH 升高是子痫前期发生不良妊娠结局的危险因素。

本研究未纳入预测模型的部分指标，在既往研究中也起到了一定的预警作用，如未规律产检及合并免疫系统疾病。根据《中国健康卫生统计年鉴（2022）》，我国2021 年规律产检率达97.6%[2]，且本次纳入人群中未规律产检发生率差异较小，所以并未将其作为研究指标。自身免疫系统疾病可通过内皮细胞受损、全身炎症反应等机制导致子痫前期的发生，进而出现不良妊娠结局，但由于子痫前期合并免疫系统疾病的发病率较低，再加上本研究的样本量较少而未表现出差异有统计学意义，后续研究中考虑进一步扩大样本量，评估免疫系统疾病对子痫前期患者预后的影响。

3.2 与子痫前期不良妊娠结局现有模型比较目前，国内外多位学者构建了多个评估子痫前期患者不良妊娠结局的风险预测模型。von Dadelszen 等[5]通过分析2 023 例子痫前期孕产妇资料确定了影响不良妊娠结局的危险因素，该模型包括入院孕周、胸痛或呼吸困难、Cr、PLT、AST、动脉血氧饱和度等多个变量，可以较准确地预测子痫前期患者入院48 h 内的孕产妇不良结局（AUC=0.88）及分娩后7 d 内的孕产妇不良结局（AUC＞0.7）。Guida 等[24]和Almeida 等[25]对fullPIERS 模型的预测性能进行了外部验证，AUC分别为0.845 及0.722，表示其在预测孕产妇不良结局方面表现较好。但沈敏红等[26]在我国人群中对该模型进行外部验证时出现了特殊情况，1 例孕产妇死亡，但其预测出现不良妊娠结局的风险值为0.086，认为其48 h 内发生不良结局的风险较低，故此模型对我国人群的适用性需进一步探讨。Dröge 等[27]通过可溶性血管内皮生长因子受体-1（sFlt-1）/胎盘生长因子（placental growth factor，PlGF）比值构建了子痫前期不良妊娠结局的风险预测模型，其截断值为38，AUC 为0.857，取得了较好的预测效果，但sFlt-1和及PlGF 不是临床常规检验项目，且费用较高，目前尚未普遍推广应用。

Tan 等[8]回顾性分析了中国四川大学华西医院分娩的2 793 例子痫前期患者的临床资料并构建了不良预后的预测模型，该模型包括了13 个预测因子，AUC 为0.822，内部验证显示预测效果较好，但该模型预测因子较多，并且纳入了包括前置胎盘、乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）阳性和缺铁性贫血在内的同质研究中并未考虑的指标，这些指标与子痫前期相关的机制尚不明确，其预测价值有待进一步验证。廖媛等[9]构建的模型包含了12 个评估指标，且其中包括水肿症状，无论是否患有子痫前期，孕产妇均存在不同程度的水肿，个体差异较大，难以量化及标准化评估不同患者的病情进展。因此，本研究基于国内外子痫前期不良妊娠结局风险预测模型的报道，并结合我国东北地区人群特点及临床特征，根据更易获取的实验室检查指标，初步构建了子痫前期患者不良妊娠结局的风险预测模型，通过列线图进行了模型的直观展示，本模型的AUC 为0.941，经内部验证及外部验证显示模型预测价值较好，有较好的推广应用价值。

3.3 本研究的优势及局限性优势：①收集的资料均由统一标准培训的调查员从电子病历中获取，信息完整且准确，所有孕妇均来自单中心，筛选流程与标准统一，差异化小。②本研究采用的预测因素是容易获取且成本较低的，均可以在临床病史采集及入院常规化验检查中得到，这为开展模型预测提供了可行性，也体现了较好的卫生经济学理念。③本研究通过列线图进行了模型的可视化，仅包含7 个变量，使用起来更为直观简便，并且可通过不同病情阶段的检验结果对子痫前期患者发生不良妊娠结局的风险进行动态评估，以便制定个体化治疗方案及临床决策。

局限性：①本研究为回顾性研究，可能存在选择性偏倚。②本研究样本例数少，且仅在单中心进行，人群特点单一，需进一步开展大样本的多中心研究。③本研究虽然进行了外部验证，但仅在单中心进行且样本量较少，进一步研究将扩大样本量，并且于其他机构进行外部验证以评估模型的应用效能。

本研究建立了子痫前期患者不良妊娠结局的风险预测模型。该模型表明当子痫前期患者发病孕周较早、出现FGR、FIB 及血清ALB 降低、平均动脉压、尿蛋白及LDH 水平升高时要警惕不良妊娠结局的发生。该模型可以作为临床医生动态评估子痫前期患者不良结局发生风险的辅助工具，以便对可能发生不良妊娠结局的子痫前期患者加强监测及孕期管理，密切观察病情进展，适时终止妊娠，改善母婴预后。