微RNA在乳腺癌糖酵解代谢中的研究进展

朱晓丹 徐晓庆 耿雨晴 金春晖

[摘要] 目的 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其严重损害女性身心健康。乳腺癌细胞依赖糖酵解途径产生三磷酸腺苷供能，是乳腺癌进展的重要特征。微RNA（microRNA，miRNA）是由若干核苷酸组成的内源性单链非编码RNA，在乳腺癌细胞中异常表达，可通过调控细胞代谢途径影响乳腺癌的病理生理过程。研究表明，miRNA参与乳腺癌糖代谢过程，是乳腺癌能量代谢研究的热点之一。本文概述miRNA在乳腺癌糖酵解代谢中的研究进展，旨在深入了解乳腺癌的发病特征和糖酵解的作用机制，寻找新的治疗靶点，从而为乳腺癌治疗策略的制订提供理论依据。

[关键词] 微RNA；乳腺癌；糖酵解；代谢

[中图分类号] R737.9    [文献标识码] A    [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.04.028

能量代谢异常是恶性肿瘤的重要特征之一。乳腺癌也存在能量代谢异常现象，瓦尔堡效应是其能量代谢异常的主要特征。糖代谢异常在乳腺癌的发生、发展、侵袭和转移过程中起重要作用，是乳腺癌治疗的研究方向之一。微RNA（microRNA，miRNA）是一类基因表达转录后调节家族，参与调控一系列重要的生物学过程，对细胞的生长、增殖、分化、凋亡、信号传导及代谢等都有一定的调节作用。miRNA与多种恶性肿瘤有关，通过调节肿瘤细胞的增殖、侵袭等相关基因的表达，影响细胞的生长、转移和血管生成等。miRNA在乳腺癌中表达异常，参与调控乳腺癌的增殖、侵袭和转移等过程，在乳腺癌的诊治中发挥重要作用。miRNA参与调控乳腺癌的有氧糖酵解代谢途径，是促进乳腺癌细胞快速增殖和转移的原因之一。本文概述miRNA在乳腺癌糖酵解代谢中的研究进展，旨在深入了解乳腺癌的发病特征和糖酵解的作用机制，寻找新的治疗靶点，从而为乳腺癌治疗策略的制订提供理论依据。

1  miRNA通过调控糖酵解代谢影响乳腺癌细胞增殖

众多研究从关键酶、代谢通路及上游分子等不同角度探究miRNA对糖酵解代谢的调控作用。

miRNA对糖酵解代谢关键酶的调控多为负性调节。miR-143、miR-148a、miR-9均可通过下调己糖激酶2（hexokinase 2，HK2）的表达，减少葡萄糖摄取和乳酸生成，从而抑制乳腺癌细胞的糖酵解[1-3]。miR-30a-5p、miR-34a通过抑制乳酸脱氢酶A（lactate dehydrogenase A，LDHA）的表达，减少乳腺癌细胞对葡萄糖的摄取，减少乳酸和三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的生成，从而干扰糖酵解代谢[4-5]。miR-145、miR-22、miR-140-5p通过靶向葡萄糖转运蛋白1，抑制糖酵解代谢，进而影响乳腺癌细胞增殖[6-8]。miR-103a-3p通过抑制丙酮酸脱氢酶激酶4降低糖酵解效应，抑制乳腺癌细胞增殖[9]。miR-338-3p、miR-122则以丙酮酸激酶M2（pyruvate kinase M2，PKM2）为靶点，通过抑制糖酵解代谢抑制乳腺癌细胞的生长、转移和侵袭[10-11]。另有部分miRNA可发挥肿瘤促进因子作用。miR-1224-3p通过靶向葡萄糖磷酸变位酶样蛋白5促进有氧糖酵解、乳酸和ATP水平升高，促进乳腺癌细胞的增殖和迁移[12]。miR-27b则通过作用于丙酮酸脱氢酶复合物组分X，改变丙酮酸、乳酸和柠檬酸水平，增强糖酵解代谢，从而促进乳腺癌细胞增殖[13]。

在以抑制乳腺癌细胞增殖为主要目的的研究中，学者通过对miRNA与乳腺癌糖酵解的相关性进行深入研究，发现多个miRNA常靶向中间因子或信号通路，间接作用于糖酵解代谢。miR-598通过负性调节成纤维细胞因子受体2影响葡萄糖摄取量和乳酸生产量，实现对乳腺癌细胞增殖、凋亡及糖酵解代谢的调控[14]。miR-200c则靶向色氨酸-2，3-双加氧酶2促使乳腺癌細胞代谢类型由糖酵解向有氧氧化转化，信号转导及转录活化因子3和核因子κB信号通路失活，环腺苷酸信号通路被激活，从而影响其恶性生物学行为[15]。miR-21-5p可抑制T淋巴瘤侵袭转移诱导因子1，降低葡萄糖摄取、乳酸生成及ATP水平，调控乳腺癌进展[16]。miR-548a-3p通过抑制转录因子SIX1抑制糖酵解基因PGK1、LDHA的表达，从而抑制糖酵解和肿瘤细胞生长[17]。miR-155可通过两种方式促进糖酵解：通过靶向信号转导及转录活化因子3直接促进HK2的转录；或通过靶向CCAAT增强子结合蛋白β抑制miR-143的表达，促进HK2的转录，进而影响乳腺癌细胞的增殖[1]。miR-210-3p通过调节低氧诱导因子-1α和p53的下游基因，促进葡萄糖摄取及乳酸生成，促进三阴性乳腺癌的有氧糖酵解，提高细胞集落形成能力，降低细胞凋亡，其可能成为新的抗肿瘤药物的作用靶点[18]。miR-378通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助活化因子1β（peroxisome proliferator-activated receptor gamma oactivator-1β，PGC-1β）/雌激素相关受体（estrogen-related receptor γ，ERRγ）途径引起乳腺癌细胞的代谢重排；抑制miR-378表达可使其由有氧糖酵解转化为氧化磷酸，起到抗乳腺癌作用[19]。miR-4731-5p通过调节PAICS依赖性黏着斑激酶磷酸化影响乳腺癌细胞的糖酵解，抑制细胞迁移和侵袭[20]。miR-181a-5p通过N-myc下游调节基因2诱导磷酸酶及张力蛋白同源物/蛋白激酶B信号通路的激活，增强糖酵解，促进肿瘤进展，提示miR-181a-5p可能为乳腺癌治疗提供新的思路[21]。

2  miRNA通过调控糖酵解代谢逆转肿瘤耐药、增加治疗敏感性

越来越多的证据表明，miRNA是逆转肿瘤耐药、增加治疗敏感性的关键调节因子。miR-152通过抑制β-连环素和PKM2，影响糖酵解代谢，提高乳腺癌细胞对紫杉醇的治療敏感度，将miR-152与紫杉醇联用为克服乳腺癌对紫杉醇耐药提供一种新的治疗策略[22]。miR-124通过信号转导及转录活化因子3/低氧诱导因子-1信号通路作用于糖酵解代谢，影响乳腺癌对表柔比星的抗性[23]。miR-186-3p通过靶向表皮调节素调节他莫昔芬耐药乳腺癌细胞的葡萄糖消耗、乳酸及ATP生成，影响有氧糖酵解逆转耐药，有望作为乳腺癌内分泌耐药治疗的一种新干预策略[24]。miR-23b-3p通过靶向BTB结构域蛋白1在他莫昔芬耐药细胞中调节有氧糖酵解，逆转他莫昔芬耐药[25]。miRNA在放疗过程中也有一定的作用，干扰或过表达上述miRNA可逆转肿瘤细胞对放疗的耐受性，增加放疗敏感度。miR-125b可靶向抑制HK2表达，通过调控糖酵解，改善乳腺癌细胞的放疗敏感度，发挥放疗增敏作用[26]。

3  miRNA在乳腺癌糖酵解代谢治疗中的应用

环状RNA含有miRNA结合位点，具有miRNA海绵作用，可间接调控miRNA下游靶基因的表达。环状RNA circPDCD11通过海绵化miR-432-5p促进LDHA表达，加速三阴性乳腺癌细胞葡萄糖摄取、乳酸和ATP生成，提高细胞外酸化率，沉默circPDCD11可抑制乳腺癌细胞的生长[27]。研究证实，环状RNA circRIF20/miR-487a/低氧诱导因子-1α/HK2轴在乳腺癌进展和瓦尔堡效应中起重要作用[28]。此外，肿瘤微环境通过调控miRNA影响乳腺癌糖酵解，对乳腺癌恶性进展亦有重要意义。微环境中的肿瘤相关成纤维细胞可直接释放带有长链非编码RNA SNHG3等因子的外泌体作用于乳腺癌细胞，下调miR-330-5p表达，促使糖酵解关键酶丙酮酸激酶增加，导致乳腺癌细胞增殖[29]。而肿瘤相关成纤维细胞的小细胞外囊泡则可通过miR-7641/低氧诱导因子-1α促进乳腺癌糖酵解[30]。在肿瘤微环境中，白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、γ干扰素及肿瘤坏死因子-α等促炎细胞因子通过miR-155翻译后发挥调控作用，上调乳腺癌细胞糖酵解活性，影响乳腺癌细胞的生长和增殖[23]。改造肿瘤微环境，进一步探索肿瘤微环境与miRNA的相互作用，对乳腺癌糖酵解机制及乳腺癌诊疗有潜在价值。

miRNA作为糖酵解代谢的关键调节因子逐渐被认可，不少研究开始尝试寻找外源性物质，将miRNA作为研究靶点，干扰乳腺癌糖酵解，从而抑制乳腺癌进展。其中，有不少是从天然植物中提取的有效抗肿瘤药物。庞文静等[31]将奇果菌素作为研究对象，发现其可显著提高乳腺癌细胞中miR-4429的表达水平，降低乳腺癌细胞葡萄糖消耗量与乳酸生成量，降低PKM2、HK2蛋白水平，抑制乳腺癌细胞糖酵解、细胞增殖及克隆形成；反之，抑制miR-4429表达可消除奇果菌素对乳腺癌细胞糖酵解、细胞增殖的影响，提示奇果菌素可通过调控miR-4429表达而发挥抗乳腺癌作用。吴沙沙等[32]则指出，氧化苦参碱可提高乳腺癌细胞中miR-122的表达，显著提高细胞G0/G1期比例，同时降低细胞活力，显著抑制其侵袭能力和克隆形成能力，葡萄糖的消耗及乳酸生成减少，PKM等蛋白表达水平显著降低，提示氧化苦参碱通过提高miRNA-122改善乳腺癌细胞代谢重编程，抑制乳腺癌细胞增殖。在168例Ⅰ～ⅢC期三阴性乳腺癌术后患者中观察到，中药复方圣和散通过上调miR-34a表达，抑制LDHA表达和糖酵解，重塑三阴性乳腺癌能量代谢，降低术后复发转移，提高患者的远期生存率[33]。黄芪甲苷通过抑制hsa_circ_0001982-miR-206/miR-613轴抑制乳腺癌细胞糖酵解，逆转乳腺癌细胞多药耐药[34]。

4  小结与展望

乳腺癌较高的发病率及病死率严重威胁女性健康。尽管治疗手段多样，但抗肿瘤药物的不良反应和耐药性等问题严重影响治疗效果。能量代谢异常作为乳腺癌发生、发展的基础，受到学者越来越多的关注，有望成为乳腺癌治疗的新突破点。然而，代谢的复杂性使得靶向糖酵解途径的治疗策略任重道远。miRNA在乳腺癌糖酵解代谢过程中发挥重要作用，其调控机制精细高效，围绕miRNA进行基因层面的研究，并与能量代谢网络相结合，在抗乳腺癌治疗中很有前景，值得进一步研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] JIANG S， ZHANG L F， ZHANG H W， et al．A novel miR-155/miR-143 cascade controls glycolysis by regulating hexokinase 2 in breast cancer cells[J]. EMBO J， 2012， 31（8）： 1985–1998.

[2] 张海涛， 张宇新. MiR-148a通过靶向调节己糖激酶2基因抑制乳腺癌细胞糖酵解和细胞增殖能力[J]. 生物技术进展， 2020， 10（2）： 176–184.

[3] 王元斌， 赵亚新， 杨丽君， 等. MiR-9靶向己糖激酶2对乳腺癌细胞增殖的影响[J]. 中华内分泌外科杂志， 2020， 14（1）： 52–55.

[4] XIAO X， HUANG X， YE F， et al. The miR-34a-LDHA axis regulates glucose metabolism and tumor growth in breast cancer[J]. Sci Rep， 2016， 6： 21735.

[5] LI L， KANG L， ZHAO W， et al. MiR-30a-5p suppresses breast tumor growth and metastasis through inhibition of LDHA-mediated Warburg effect[J]. Cancer Lett， 2017， 400： 89–98.

[6] 王敬， 邢惠海， 徐書方， 等. MiR-145靶向Glut1调节Akt通路对乳腺癌细胞增殖和迁移的影响[J]. 肿瘤学杂志， 2020， 26（5）： 418–423.

[7] CHEN B， TANG H， LIU X， et al. MiR-22 as a prognostic factor targets glucose transporter protein type 1 in breast cancer[J]. Cancer Lett， 2015， 356（2 Pt B）： 410–417.

[8] HE Y， DENG F， ZHAO S， et al. Analysis of miRNA-mRNA network reveals miR-140-5p as a suppressor of breast cancer glycolysis via targeting GLUT1[J]. Epigenomics， 2019， 11（9）： 1021–1036.

[9] 张亚珍， 何贵省， 吴晓明， 等. MiR-103a-3p在乳腺癌组织和血清中的表达及通过下调PDK4抑制乳腺癌细胞的有氧糖酵解及增殖[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志， 2018， 25（5）： 490–496.

[10] 宋烨琼. MicroRNA-338-3p在调控乳腺癌细胞糖代谢中的功能及机制研究[D]. 北京：中国人民解放军医学院， 2017.

[11] FONG M Y， ZHOU W， LIU L， et al. Breast-cancer-secreted miR-122 reprograms glucose metabolism in premetastatic niche to promote metastasis[J]. Nat Cell Biol， 2015， 17（2）： 183–194.

[12] 冉芳. MiR-1224-3p通过靶向PGM5调控乳腺癌细胞有氧糖酵解及其增殖和迁移[D]. 贵阳： 贵州大学， 2020.

[13] EASTLACK S C， DONG S， IVAN C， et al. Suppression of PDHX by microRNA-27b deregulates cell metabolism and promotes growth in breast cancer[J]. Mol Cancer， 2018， 17（1）： 100.

[14] 张方， 张淑艳， 高雅琪， 等. MiR-598靶向FGFR2对乳腺癌细胞增殖、凋亡及糖代谢的调控作用[J]. 中国免疫学杂志， 2021， 37（17）： 2109–2114.

[15] 杨月， 陈龙， 方婷， 等. MiR-200c通过靶向细胞能量代谢和多种信号通路调控三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞的恶性生物学行为[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志， 2020， 27（1）： 9–18.

[16] 李楠. MiR-21-5p/Tiam1调控乳腺癌演进的机制研究[D]. 延吉： 延边大学， 2019.

[17] 李玲. SIX1在糖酵解中的功能及其机制[D]. 北京： 军事科学院， 2018.

[18] DU Y， WEI N， MA R， et al. A miR-210-3p regulon that controls the Warburg effect by modulating HIF-1α and p53 activity in triple-negative breast cancer[J]. Cell Death Dis， 2020， 11（9）： 731.

[19] EICHNER L J， PERRY M C， DUFOUR C R， et al. MiR-378? mediates metabolic shift in breast cancer cells via the PGC-1β/ERRγ transcriptional pathway[J]. Cell Metab， 2010， 12（4）： 352–361.

[20] LANG L， TAO J， YANG C， et al. Tumor suppressive role of microRNA-4731-5p in breast cancer through reduction of PAICS-induced FAK phosphorylation[J]. Cell Death Discov， 2022， 8（1）： 154.

[21] ZHAI Z， MU T， ZHAO L， et al. MiR-181a-5p facilitates proliferation， invasion， and glycolysis of breast cancer through NDRG2-mediated activation of PTEN/AKT pathway[J]. Bioengineered， 2022， 13（1）： 83–95.

[22] WEN Y Y， LIU W T， SUN H R， et al．IGF-1-mediated PKM2/β-catenin/miR-152 regulatory circuit in breast cancer[J]. Sci Rep， 2017， 7（1）： 15897.

[23] 劉聪. 乳腺癌干细胞多索鲁比素耐药及糖代谢异常的相关机制研究[D]. 长春： 吉林大学， 2020.

[24] 靳倩妮. MiR-186-3p靶向EREG调节糖代谢影响乳腺癌他莫昔芬耐药[D]. 重庆： 重庆医科大学， 2019.