三步标准化儿童二尖瓣成形手术在儿童容量负荷型二尖瓣反流中的应用

窦铮 毛凤群 马凯 逄坤静 张本青 芮璐 何奇彧 刘禹泽 李守军

目的：探索儿童容量负荷型二尖瓣反流的最佳外科成形策略。

方法：回顾2020年4月至2022年3月期间在中国医学科学院阜外医院接受初次二尖瓣成形术的110 例容量负荷型二尖瓣反流患者，平均年龄（14.5±15.1）个月，男性42 例（38.2%）。其中69 例患者接受三步标准化儿童二尖瓣成形手术（标准化组），41 例患者接受单纯瓣环环缩术（单纯环缩组）。倾向性评分匹配后，共纳入38 对患者。比较两组主要终点事件（二尖瓣功能衰竭和术后心力衰竭）发生率。

结果：在26.3（19.8，32.9）个月的电话随访及11.9（7.5，14.8）个月的超声心动图随访期间未发生全因死亡，共有1 例（0.8%）患者发生院内计划外的二次成形手术，7 例患者（单纯环缩组：标准化组=3：4）在术后6 个月及以后的超声心动图随访提示中到大量二尖瓣反流复发，9 例患者（单纯环缩组：标准化组=5：4）出院1 个月后超声心动图提示心力衰竭，两组间差异无统计学意义。倾向性评分匹配后，标准化组体外循环时间[113（90，132）min vs.90（77，114）min]和主动脉阻断时间[80（61，92）min vs.62（49，83）min]均显著长于单纯环缩组（P 均<0.05），其余结果差异均无统计学意义。基于年龄进行亚组分析，＜1 岁患者标准化组主要终点事件发生率（8.2% vs.26.9% P=0.041）和术后心力衰竭发生率（4.1% vs.19.2%，P=0.045）均显著低于单纯环缩组，且单纯环缩组术后末次超声心动图随访提示平均左心室舒张末期内径标准分数（LVEDD Z 值）仍＞2。

结论：三步标准化儿童二尖瓣成形手术患者围术期恢复和术后转归并不劣于单纯瓣环环缩术患者；而对于＜1 岁的容量负荷型二尖瓣反流患者，该术式术后心力衰竭和主要终点发生率更低，更具推广意义。

儿童二尖瓣反流通常由二尖瓣结构异常导致。术后左心室大小已被证实可以预测小儿慢性二尖瓣反流术后结果，因此手术时机的选择通常参照患者症状、术前左心室扩张程度以及左心功能来确定[1-3]。一项基于超声心动图的大型队列研究，0.3%的儿科门诊患者患有二尖瓣反流，其中接近50%的患者合并室间隔缺损[4]。室间隔缺损导致左心房、左心室容量负荷增加，扩张二尖瓣瓣环，引发或加重二尖瓣反流；同样的，动脉导管未闭亦存在类似的病理生理表现[5-7]。因此我们将二尖瓣反流合并室间隔缺损或动脉导管未闭定义为容量负荷型二尖瓣反流，由于病例罕见，其术式选择的报道甚少，外科治疗策略仍存在争议。儿童二尖瓣置换预后较差，瓣膜成形已成首选[8]。然而，二尖瓣成形难度高，过度依赖术者经验[9]。2016年，本中心李守军教授提出一项三步标准化儿童二尖瓣成形策略，并报道了令人满意的中远期随访结果[10]。本研究通过比较该术式与传统瓣环环缩术治疗容量负荷型二尖瓣反流的有效性和安全性，以期为此类患者外科治疗策略的选择提供一定的参考。

1 资料与方法

连续性收集2020年4月至2022年3月在中国医学科学院阜外医院小儿外科中心接受初次二尖瓣成形术的14 岁以下患者110 例。根据成形技术分为两组：仅行瓣环环缩术的单纯环缩组（n=41）；采用三步标准化儿童二尖瓣成形手术的标准化组（n=69）。排除Barlow’s 病、马凡综合征、未矫治的心内膜垫缺损、单心室以及任何无法同期矫治的心内畸形者。本研究符合《赫尔辛基宣言》，并获得中国医学科学院阜外医院伦理委员会批准（批件编号：2020-1284）。

所有患者在术前、出院前以及术后门诊定期随访时均接受经胸超声心动图检查，历次检查均由相同的超声团队负责，并采用Sellers’分型对二尖瓣反流程度进行半定量评估[10]。同时，超声心动图将依次对瓣环、瓣叶以及瓣下组织进行详细评估，并在报告中记录任何可能的结构异常。其中，左心室舒张末期内径标准分数（LVEDD Z 值）、二尖瓣瓣环内径标准分数（瓣环内径 Z 值）的计算方法参照波士顿儿童医院超声公式[11]。体表面积（BSA）的计算采用Haycock 公式[BSA（m2）= 0.024265×身高(cm)0.3964×体重(kg)0.5378]。经超声心动图评估为中到大量二尖瓣反流的患者具备手术指征，尤其对于短期内左心室迅速扩张者。年龄<3 个月龄的患者二尖瓣发育较差，除非情况紧急，否则将延迟实施成形手术。

三步标准化儿童二尖瓣成形手术要求术者对二尖瓣进行三步系统的探查与测量，并且针对发现的异常结构进行外科修复[12]，步骤1：瓣下组织重建，包括乳头肌劈开和异常腱索切除。发现乳头肌发育不良或融合等时，对相应乳头肌进行劈开；次级腱索直接与瓣叶体连接且距离小叶缘超过3 mm 时，进行腱索切除（图1）。步骤2：瓣叶重建。相邻两腱索与瓣叶游离缘连接处的间距≥4 mm 为腱索缺失，对缺失部位行瓣叶折叠；其他瓣叶异常行瓣叶加宽、瓣叶裂缝合等相应修复（图2）。步骤3：瓣环补片成形。将Gore-Tex 补片条褥式缝合至后瓣环，进行瓣环环缩，手术操作细节与Kalfa等[13]提出的标准化术式类似（图3）。三步化探查、测量、成形结果由专人即刻记录，其中瓣叶高度测量为A2 和P2 区瓣叶根部到游离缘顶点的距离；瓣环直径为瓣环可通过的最大号探子尺寸；腱索缺失时记录缺失宽度。单纯行瓣环环缩者，于交接区对瓣环缝合环缩，不进行瓣叶、瓣下处理。

图1 步骤1 瓣下组织重建

图2 步骤2 瓣叶重建

图3 步骤3 瓣环补片成形

患者出院后接受定期电话及门诊随访，电话随访包含患者一般情况、主要终点事件、并发症发生情况等。门诊随访主要为超声心动图检查，所有患者于术后6 个月及以后接受至少1 次中国医学科学院阜外医院固定团队的超声心动图检查。

主要终点事件定义为二尖瓣功能衰竭和术后心力衰竭（心衰）的复合终点，二尖瓣功能衰竭包含全因死亡，术后二尖瓣反流复发（术后6 个月及以后随访超声心动图提示中到大量二尖瓣反流），以及术后二尖瓣反流导致的再手术；术后心衰为出院1 个月后超声心动图提示左心室射血分数（LVEF）<55%。次要终点定义为围术期并发症，包含术后感染（常规抗生素无法抑制的感染，需升级使用抗生素）、低心排血量综合征[心脏指数<2.0 L/（min·m2）]、心律失常、二次插管、延迟关胸、心包积液（需心包穿刺或开窗）、血栓栓塞或出血事件、心功能不全（术后短期需要机械循环支持）、呼吸功能不全（有创通气时间≥7 d）、神经系统并发症（脑卒中、癫痫等）等。

统计学方法：采用SPSS 24.0 统计软件进行统计学分析。符合正态分布的定量资料采用±s表示，两组间比较采用独立样本t检验。非正态分布定量资料采用M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。分类变量用频数（%）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher 精确检验。生存分析及生存曲线绘制采用GraphPad Prism 9.0.0 软件完成，组间生存分析对比采用log-rank 检验。倾向性评分匹配采用最近匹配法，匹配容差设置为0.1。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线临床资料比较

所有患者的平均年龄（14.5±15.1）个月，平均体重（8.0±3.2）kg，男性42 例（38.2%），术前平均LVEF（66.5±5.8）%，术前平均LVEDD Z 值为4.8±2.4。两组术前二尖瓣反流程度差异有统计学意义（P=0.007）。两组其他基线资料差异均无统计学意义（P均>0.05），见表1。

表1 两组基线临床资料比较[例（%），±s]

表1 两组基线临床资料比较[例（%），±s]

注：LVEF：左心室射血分数；LVEDD Z 值：左心室舒张末期内径标准分数；瓣环内径 Z 值:二尖瓣瓣环内径标准分数。

项目全部患者(n=110)单纯环缩组(n=41)标准化组(n=69)P 值年龄(月)14.5±15.115.8±17.113.7±13.80.481男性42(38.2)12(29.3)30(43.5)0.140体重(kg)8.0±3.27.9±3.38.0±3.10.899体表面积(m2)0.40±0.110.40±0.120.40±0.110.946术前LVEF(%)66.5±5.866.4±6.766.5±5.20.966术前LVEDD Z 值4.8±2.44.7±2.24.9±2.50.756术前二尖瓣反流程度0.007中量65(59.1)31(75.6)34(49.3)大量45(40.9)10(24.4)35(50.7)Carpentier's 分型0.065Ⅰ 型60(54.5)28(68.3)32(46.4)Ⅱ 型14(12.7)2(4.9)12(17.4)Ⅲ 型36(32.7)11(26.8)25(36.2)合并心血管畸形室间隔缺损92(83.6)37(90.2)55(79.7)0.151房间隔缺损/卵圆孔未闭38(55.1)15(36.6)23(33.3)0.730动脉导管未闭26(23.6)9(22.0)17(24.6)0.750三尖瓣反流43(62.3)16(39.0)27(39.1)0.991肺动脉高压61(55.5)26(63.4)35(50.7)0.197主动脉瓣反流3(2.7)0(0)3(4.3)0.292主动脉弓病变4(3.6)0(0)4(5.8)0.295

2.2 两组二尖瓣成形术中探查及围术期资料比较

基于二尖瓣成形术中测量结果，有60 例患者接受第一步标准化修复，45 例患者接受第二步修复，108 例患者接受第三步修复。标准化组体外循环时间[110（90，128）min vs.90（73，113）min]和主动脉阻断时间[77（64，91）min vs.61（49，79）min]均较单纯环缩组长，差异有统计学意义（P均<0.05）。两组其他术中探查及围术期资料差异均无统计学意义（P均>0.05），见表2。

表2 两组二尖瓣成形术中探查及围术期资料比较

2.3 随访资料

26.3（19.8，32.9）个月的电话随访和11.9（7.5，14.8）个月的门诊随访期间，本研究共有16例（14.5%）患者出现主要终点事件，包括：标准化组1 例患者再手术（6 个月男孩，术后仍见中大量二尖瓣反流，循环波动脱机困难，于术后第4 天再次行标准化成形术，术后患者恢复良好）；7 例患者（单纯环缩组：标准化组=3：4）二尖瓣反流复发；9 例患者（单纯环缩组：标准化组=5：4）出院1 个月后超声心动图提示心衰。随访期内未发生任何死亡，见表3。

表3 两组患者主要及次要终点事件发生率及超声心动图结果比较[例（%），±s]

表3 两组患者主要及次要终点事件发生率及超声心动图结果比较[例（%），±s]

注：LVEF：左心室射血分数；LVEDD Z值：左心室舒张末期内径标准分数。

项目全部患者(n=110)单纯环缩组(n=41)标准化组(n=69)P 值主要终点事件16(14.5)8(19.5)8(11.6)0.257二尖瓣功能衰竭7(6.4)3(7.3)4(5.8)1.000全因死亡0(0)0(0)0(0)1.000二尖瓣反流复发7(6.4)3(7.3)4(5.8)1.000二尖瓣再手术1(0.9)0(0)1(1.4)1.000术后心力衰竭9(8.2)5(12.2)4(5.8)0.289次要终点事件10(9.1)2(4.9)8(11.6)0.316感染4(3.6)1(2.4)3(4.3)1.000低心排血量综合征1(0.9)1(2.4)0(0)0.373心律失常1(0.9)1(2.4)0(0)0.373二次插管1(0.9)0(0)1(1.4)1.000延迟关胸0(0)0(0)0(0)1.000心包积液2(1.8)0(0)2(2.9)0.527血栓栓塞或出血事件0(0)0(0)0(0)1.000心功能不全1(0.9)1(2.4)0(0)0.373呼吸功能不全3(2.7)0(0)3(4.3)0.292神经系统并发症0(0)0(0)0(0)1.000出院时二尖瓣反流程度0.425无或微量83(75.5)33(80.5)50(72.5)少量26(23.6)7(17.1)19(27.5)中量1(0.9)1(2.4)0(0)出院时LVEF(%)49.8±10.451.1±10.049.0±10.60.311出院时LVEDD Z 值0.6±2.00.3±1.80.8±2.00.257末次随访二尖瓣反流程度0.444无或微量72(65.5)29(70.7)43(62.3)少量31(28.2)9(22.0)22(31.9)中量5(4.5)2(4.9)3(4.3)大量2(1.8)1(2.4)1(1.4)末次随访LVEF(%)65.4±7.866.2±8.565.0±7.40.457末次随访LVEDD Z 值1.8±2.32.1±3.11.7±1.70.432

2.4 两组患者无主要终点事件生存率分析（图4）

图4 两组患者无主要终点事件生存率的Kaplan-Meier生存曲线分析

对两组患者进行Kaplan-Meier 生存曲线分析，无主要终点事件生存率差异无统计学意义。两组无主要终点事件生存率生存曲线log-rank 检验P=0.0545，单纯环缩组于术后12 个月左右开始出现明显降低趋势，单纯环缩组无主要终点事件发生的中位生存期为14.6 个月，标准化组由于事件数较少，无主要终点事件生存率未低于50%，无法预估中位生存期，略优于单纯环缩组。

2.5 倾向性评分匹配与亚组分析

由于基线临床资料存在差异，我们针对年龄、性别、体重、术前二尖瓣反流程度进行最近法倾向性评分匹配，共纳入38 对患者。匹配后，标准化组体外循环时间[113（90，132）min vs.90（77，114）min]和主动脉阻断时间[80（61，92）min vs.62（49，83）min]均较单纯环缩组长（P均<0.05），其他结果差异均无统计学意义（P均>0.05），见表4。

表4 倾向性评分匹配后两组临床资料、术中与围术期资料、终点事件及超声心动图结果比较[例（%），±s]

表4 倾向性评分匹配后两组临床资料、术中与围术期资料、终点事件及超声心动图结果比较[例（%），±s]

注：LVEF：左心室射血分数；LVEDD Z 值：左心室舒张末期内径标准分数。*：以M（Q1，Q3）表示。

项目单纯环缩组(n=38)标准化组(n=38)P 值年龄(月)14.3±15.916.3±16.30.581男性12(31.6)15(39.5)0.475体重(kg)7.7±3.18.3±3.70.485体表面积(m2)0.39±0.110.41±0.130.511术前LVEF(%)66.7±6.835.7±5.50.473术前LVEDD Z 值4.9±2.04.5±2.40.347术前二尖瓣反流程度0.799中量28(73.7)27(71.1)大量10(26.3)11(28.9)体外循环时间(min)*90(77,114)113(90,132)0.008主动脉阻断时间(min)*62(49,83)80(61,92)0.015围术期资料术后住院时间(d)*11.0(8.0,14.0)11.0(7.0,15.0)0.584监护病房时间(d)*4.0(2.0,6.0)3.0(2.0,6.3)0.983机械通气时间(h)*18.0(5.8,23.3)18.0(8.0,44.5)0.298主要终点事件8(21.1)6(15.8)0.557二尖瓣功能衰竭3(7.9)4(10.5)1.000全因死亡0(0)0(0)1.000二尖瓣反流复发3(7.9)4(10.5)1.000二尖瓣再手术0(0)1(2.6)1.000术后心力衰竭5(13.2)2(5.3)0.430出院时二尖瓣反流程度0.435无或微量30(79.0)26(68.4)少量7(18.4)12(31.6)中量1(2.6)0(0)出院时LVEF(%)50.7±10.350.4±10.00.875出院时LVEDD Z 值0.4±1.80.8±2.20.419末次随访二尖瓣反流程度0.317无或微量27(71.1)23(60.5)少量8(21.1)11(28.9)中量3(7.9)3(7.9)大量0(0)1(2.6)末次随访LVEF(%)66.2±8.864.8±6.90.422末次随访LVEDD Z 值2.1±3.21.6±1.80.435

在此前的研究中，我们发现年龄是影响主要终点事件发生率的重要危险因素，术后早期出现二尖瓣功能衰竭的患者年龄显著低于术后二尖瓣功能正常患者[10]。故为进一步探明单纯环缩组生存曲线下降的原因，我们对全队列进行亚组分析，对75例<1 岁患者及35 例≥1 岁患者进行基线及主要终点事件分析。亚组分析提示<1 岁患者中标准化组（n=26）患者体重[（6.6±1.2）kg vs.（6.0±1.1）kg，P=0.036]显著高于单纯环缩组（n=49），标准化组术前二尖瓣大量反流（46.9% vs.23.1%，P=0.045）占比较单纯环缩组高，标准化组主要终点事件发生率（8.2% vs.26.9%，P=0.041）和术后心衰发生率（4.1%vs.19.2%，P=0.045）均低于单纯环缩组，其他结果差异均无统计学意义（P均>0.05），见表5。

表5 110 例患者基于年龄的亚组分析[例（%），±s]

表5 110 例患者基于年龄的亚组分析[例（%），±s]

注：LVEF：左心室射血分数；LVEDD Z值：左心室舒张末期内径标准分数。

项目＜1 岁患者≥1 岁患者单纯环缩组(n=26)标准化组(n=49)P 值单纯环缩组(n=15)标准化组(n=20)P 值男性7(26.9)20(40.8)0.2365(33.3)10(50.0)0.331体重(kg)6.0±1.16.6±1.20.03611.2±3.411.4±3.80.884术前LVEF(%)66.2±7.467.3±5.10.43766.9±5.465.5±5.20.192术前LVEDD Z 值4.6±1.84.9±2.40.5544.9±2.94.8±2.70.844术前二尖瓣反流程度0.0450.054中量20(76.9)26(53.1)11(73.3)8(40.0)大量6(23.1)23(46.9)4(26.7)12(60.0)出院时二尖瓣反流程度0.2350.410无或微量21(80.8)32(65.3)12(80.0)18(90.0)少量4(15.4)17(34.7)3(20.0)2(10.0)中量1(3.8)0(0)0(0)0(0)出院时LVEF(%)49.4±10.747.8±10.80.53954.1±8.252.1±9.90.523出院时LVEDD Z 值0.4±1.90.9±2.10.3110.1±1.50.4±2.10.730末次随访二尖瓣反流程度0.7190.414无或微量18(69.2)31(63.3)11(73.3)12(60.0)少量6(23.1)16(32.6)3(20.0)6(30.0)中量1(3.8)2(4.1)1(6.7)1(5.0)大量1(3.8)0(0)0(0)1(5.0)末次随访LVEF(%)66.1±10.265.4±6.10.68466.2±4.364.2±10.00.462末次随访LVEDD Z 值2.5±3.71.6±1.50.2501.2±1.31.8±2.10.303主要终点事件7(26.9)4(8.2)0.0411(6.7)4(20.0)0.272二尖瓣功能衰竭2(7.7)2(2.0)0.6061(6.7)2(10.0)0.731全因死亡0(0)0(0)1.0000(0)0(0)1.000二尖瓣反流复发2(7.7)2(2.0)0.6061(6.7)2(10.0)0.731二尖瓣再手术0(0)1(2.0)1.0000(0)0(0)1.000术后心力衰竭5(19.2)2(4.1)0.0450(0)2(10.0)0.214

3 讨论

当存在室间隔缺损和（或）动脉导管未闭时，左心室代偿性扩张。一方面，二尖瓣环相应扩张；另一方面，已有研究证实，在左心室扩张时心内膜下层的纵向纤维最先受累，这种沿心室长轴的牵张影响二尖瓣瓣下组织，尤其使后组乳头肌和腱索延长[5,14]，因此容量负荷型二尖瓣反流患者的瓣环、瓣下结构甚至瓣叶均可能存在结构异常。尽管有研究表明在修补分流后容量负荷型二尖瓣反流可能随之消失，同期行二尖瓣成形术无更多临床获益[3,15-16]。受制于上述研究的样本量，也有学者对此提出质疑，认为应当同期进行瓣环成形，以免左心室扩张或心功能快速恶化[17]。然而，我们认为上述研究年代稍久，彼时二尖瓣成形技术尚未成熟，成形结果整体较差；同时，目前超声设备的发展和超声医师经验技术的提升，也使得更多瓣下、瓣叶结构异常在术前得以发现，更有利于指导制定外科手术策略。基于上述观点，我们回顾了2020年4月至2022年3月期间我院单中心容量负荷型二尖瓣反流患者的手术结果。通过对比三步标准化成形策略与单纯瓣环环缩术在围术期恢复、术后转归等方面的差异，探索容量负荷型二尖瓣反流患者的最佳术式选择。

由于二尖瓣反流解剖和发病机制异质性强，对超声医师经验及仪器设备精度要求极高，国内外儿童二尖瓣超声仍存争议，至今无指南规范[18]。因此为减少试验异质性，我们严格限制历次超声心动图须由我院相同的超声团队按相同标准执行，不符合者被排除。故本研究的超声心动图随访时间明显短于术后电话、门诊随访。

经过倾向性评分匹配后，标准化术式仍显著延长体外循环和主动脉阻断时间，但并未导致围术期恢复呈现显著差异，在安全性方面，标准化术式并不劣于单纯环缩。匹配后两组间主要终点事件差异无统计学意义，与我们此前研究相持平[10]，略低于同期研究[3]。此外，针对年龄进行亚组分析，<1 岁标准化手术患者术前反流更重，术后心衰及主要终点事件发生率显著低于单纯环缩组，同时值得注意的是，单纯环缩组患者末次超声心动图提示左心室舒张末径Z 值均值＞2，存在明显左心室扩张，这可能是导致单纯环缩组术后心衰和主要终点事件发生率较高的主要原因，而在≥1 岁的患者中并未发现该问题。容量负荷存在时，长期的左心室扩张牵拉二尖瓣环及瓣下结构，导致二尖瓣反流，而在婴幼儿期即表现为二尖瓣反流者更可能为先天性结构异常所致，因此我们认为在<1 岁的低龄患者中，更需同期处理瓣叶及瓣下，标准化术式的选择应优先于单纯环缩；相反，在1 岁以上患者中，二者并无明显差异。

局限性：本研究基于中国最大先心病诊治中心，外科、超声医师经验丰富，二尖瓣成形效果好，终点事件发生率低，未能成功识别术后终点事件的潜在危险因素。另外，由于严格限制随访超声心动图由固定团队完成，本研究超声随访时长稍短，不足以明晰标准化手术对瓣叶、瓣下等结构异常矫治后的能否避免潜在的远期复发风险。同时本研究未考虑二尖瓣成形术后药物维持治疗对瓣膜反流的影响。

结论：由术前超声及术中探查可知，容量负荷型二尖瓣患者有较高比例存在瓣叶、瓣下结构畸形。对瓣叶、瓣下结构行标准化成形的患者，虽然接受了更长时间的体外循环和主动脉阻断，其围术期恢复并不劣于单纯瓣环环缩。尤其在<1 岁的容量负荷型二尖瓣反流患者群体中，标准化手术策略术后主要终点事件发生率显著降低，更具推广价值。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突