二尖瓣瓣叶在功能性二尖瓣反流发生机制中的角色

亢玉　综述　张庆　审校

(四川大学华西医院心内科，四川 成都610041)



二尖瓣瓣叶在功能性二尖瓣反流发生机制中的角色

亢玉综述张庆审校

(四川大学华西医院心内科，四川 成都610041)

功能性二尖瓣反流是心力衰竭的常见并发症，是影响心力衰竭患者预后的独立危险因素。其发生主要是因左心室重构导致作用于二尖瓣瓣叶的一对反向作用力即牵拉力和关闭力的失衡，以及二尖瓣瓣环的扩张形变所致，而其中二尖瓣瓣叶曾被认为具有正常的结构与功能，仅作为“被动参与者”。近期国内外的研究发现二尖瓣瓣叶也主动参与了该过程，不仅有生物化学水平的改变，而且在表观形态上呈现瓣叶总面积的增加。由于这种适应性瓣叶增大相对于左心室和二尖瓣瓣环重构的比值不同，而表现为不同程度的功能性二尖瓣反流。

心力衰竭；功能性二尖瓣反流；二尖瓣瓣叶

二尖瓣器(mitral apparatus)是一个复杂而精密的结构，包括二尖瓣瓣环、瓣叶、乳头肌、各级腱索，甚至包括心房、心室，只有各组分的结构及功能完整且相互协调工作时，才能起到房室间阀门的作用，保证有效的心室充盈和排空[1]。原发性二尖瓣反流的病因是各种因素导致的二尖瓣瓣叶损害，而功能性二尖瓣反流(functional mitral regurgitation, FMR)，又称继发性二尖瓣反流，是由于左心室局部或整体重构而导致结构正常的二尖瓣瓣叶收缩期关闭不全[2]。

FMR是心力衰竭的常见并发症，可见于缺血性或非缺血性心肌病患者[3]。FMR使50%的左心室血液在收缩早期的主动脉瓣开放前即反流回心房，加重了心房心室的负荷，并通过神经体液、细胞因子等调节，加剧心室重构及心功能恶化，形成恶性循环。FMR已被证实是增加心力衰竭患者全因死亡率、心血管病死率及心力衰竭再住院率的独立危险因素，且反流程度越重，对患者预后的不良影响越大[4]。

正因为如此，对FMR发生机制的探究从未停止，以期从中获得有效的治疗方案从而改善预后。目前被广泛接受的FMR理论是：左心室重构导致作用于二尖瓣瓣叶的一对反向作用力——牵拉力和关闭力的失衡，以及瓣环的扩张形变，使得瓣叶收缩期关闭不全。因此，FMR被认为是源于左心室的疾病，二尖瓣瓣叶仅是“被动参与者”；但是，近些年多个针对心力衰竭患者二尖瓣瓣叶的研究对其在FMR发生机制中的角色有了新认识，试图从一个全新的角度完善FMR的发病机制。

1　FMR是左心室的疾病

正常生理状态下，左心室在收缩期其压力迅速上升给二尖瓣瓣叶提供关闭力，同时乳头肌、腱索牵拉瓣叶防止其脱入心房，这一对平衡力保证了前后瓣叶在收缩期闭合完全。在心力衰竭患者中，心肌收缩力减弱导致瓣叶关闭力减弱，心室重塑，尤其是乳头肌附着处的心肌向外、向心尖的移位导致对瓣叶的牵拉力增加，使得二尖瓣瓣叶收缩期远离二尖瓣瓣环平面而呈拱形膨出，前后瓣叶对合不全形成反流口[5-7]。二尖瓣瓣叶的膨出程度已被证明与FMR的严重程度呈正相关[8]。

心室间或心室内电传导延迟，收缩不同步是心力衰竭患者中的常见现象，是心力衰竭再住院以及心血管事件发生的独立危险因素[9]。近年的研究发现左心室的收缩不同步也与FMR的发生相关[10]。在经心脏再同步治疗后，FMR可以随着心功能的改善而出现反流程度的减轻[11-12]。

2　二尖瓣瓣环在FMR中的角色

二尖瓣瓣环是二尖瓣瓣叶附着的位置，结构上区分左心房与左心室。瓣环在与主动脉根部连接处近似直线，在间隔-侧壁方向的直径短于瓣叶前后联合连线方向的直径，在二维平面上呈D形[13]。但二尖瓣瓣环并非平面结构，而呈现出在前后联合连线方向上凹陷的马鞍形。Salgo等[14]发现该凹陷的程度越大，二尖瓣瓣叶在收缩期受到的压力越小。此外，二尖瓣瓣环的形态可以随着房室的收缩而动态地变化，促进瓣叶的闭合以及减轻瓣叶所承受的压力[15]。在心力衰竭患者中，伴随心室、心房的重构，二尖瓣瓣环在间隔-侧壁方向的扩大更加明显而使瓣环趋于圆形[5]，马鞍形的立体结构亦逐渐趋于平面，并有瓣环收缩力减弱，这些均能促使FMR的发生[6]。

3　二尖瓣瓣叶主动参与FMR

FMR的发生是个复杂的多因素过程，虽然大量研究已阐明了结构功能异常的心房、心室或瓣环可独立或相互作用而引起FMR，却未能解释在相同程度心室重构、瓣环扩大的患者中存在不同程度反流的现象。近年，人们把目光转向曾被认为是“被动参与者”的二尖瓣瓣叶。

3.1压力变化下二尖瓣瓣叶分子生物水平变化

早期研究发现，组织受到机械牵拉刺激后，可通过生长因子、蛋白激酶、细胞骨架等的变化促进细胞生长和组织分化，最终在组织表观上呈现为适应性生长[16]。因此有研究者提出设想，即心力衰竭患者的二尖瓣瓣叶在长期持续负荷增加的情况下也有微观结构的变化。

Quick等[17]通过建立缺血性二尖瓣反流的动物模型，验证了二尖瓣瓣叶在压力负荷增加的情况下有细胞外基质成分的改变，其胶原含量较正常对照增加。Grande-Allen等[18-19]将接受心脏移植的充血性心力衰竭患者的受体心脏与进行尸检病理的正常心脏进行配对比较，发现有多种细胞内外成分含量的变化，如DNA、糖胺聚糖、胶原的质量浓度有所增加，而水分减少。经过对解剖样本进行机械应力测试，心力衰竭患者的二尖瓣瓣叶僵硬度更高，黏滞性更低。这都说明，二尖瓣瓣叶在慢性心力衰竭患者中并非是肉眼观察到的完全“正常”。

因此，上述研究者认为心室的重构是导致二尖瓣瓣叶重塑主要因素，而O’Brien等[20]认为二者有可能为神经内分泌异常激活的共同结局，其因果关系不明确。Stephens等[21]通过在动物二尖瓣后瓣穿孔建立二尖瓣反流模型，使二尖瓣瓣叶在反流状态下受到的机械压力增加，但避免了神经内分泌异常激活的影响，结果发现，在未穿孔处理的前瓣叶仍有基质成分的改变。验证了单纯压力负荷增加可以导致二尖瓣瓣叶细胞生物水平改变的假设。

3.2压力变化下二尖瓣瓣叶表观形态学变化

在影像学还不能提供二尖瓣瓣叶几何结构信息时，Timek等[22]采用快速起搏成功建立心动过速性心肌病以及FMR的动物模型，在垂直于前后联合的二尖瓣前后瓣叶中线上做连续多个不透光的金属标记，借此在X线透视下记录瓣叶长度，结果发现前后瓣叶总长度均有增加，以瓣膜边缘部分的长度增加最为明显。更有趣的是， Grande-Allen等发现心力衰竭患者二尖瓣前瓣边缘的DNA浓度较正常对照更为明显增加。究其原因，可能是该区域二尖瓣瓣叶对合时承受更大的压力释放，以及瓣环和瓣下结构的牵拉力所致。

三维超声心动图的发展使得研究活体内二尖瓣瓣叶的立体结构成为可能，可在舒张期测量二尖瓣瓣叶的总伸展面积。Chaput等[23]将建立的下壁心肌梗死动物模型分为两组，其中一组在其心肌梗死区域做补片以限制心肌缺血后的左心室重构，另一组作为对照。3个月后，对照组发生了明显的左心室重构以及中-重度的二尖瓣反流，经三维超声心动图测得的二尖瓣瓣叶总面积明显的增加。而补片处理组没有明显左心室和瓣环重构，没出现二尖瓣反流，二尖瓣瓣叶面积也没有变化。这提示心肌缺血后左心室重构扩张的过程除了导致FMR的发生，还是刺激二尖瓣瓣叶生长的主要因素。

3.3二尖瓣瓣叶与FMR的关系：“供”少于“需”

如前所述，二尖瓣瓣环扩张使房室间的通道面积增加，那么关闭房室口所需要的瓣叶面积也必然增加，而上述研究已证实在FMR形成的过程中同时伴随有二尖瓣瓣叶面积的增加。可以想象，如果瓣叶增长的程度不足以弥补房室口的扩张，反流口即可形成而导致反流。

利用三维超声心动图，Chaput等[24]在舒张末期获得瓣叶的伸展总面积，在收缩中期测量闭合瓣叶的总表面积来代表关闭房室口所需的瓣叶面积。在心肌病患者中，发现瓣叶的伸展面积较正常对照增加了(35±20)%，该测值在心肌病组内有无FMR的组间没有差异，但瓣叶伸展总面积与收缩期关闭房室口所需要的瓣叶面积比值在FMR组低于正常组和无FMR组，说明可能是二尖瓣瓣叶的生长程度不足以在收缩期关闭房室口而导致了反流的发生。

Beaudoin等[25]回顾了816例中度以上主动脉瓣反流(aortic regurgitation, AR)患者中FMR的发生率，发现5.6%的患者存在FMR。随即进行了一个横断面研究，纳入30例中度以上AR患者，30例与AR组左室舒张末期内径相配对的缺血性或非缺血性心肌病且合并FMR患者及30例正常对照。虽然AR组与心肌病的患者有相同程度的心室及瓣环重构，但AR组中度以上FMR仅1例。经三维超声心动图对二尖瓣瓣叶进行分析后发现，心肌病组中瓣叶总面积与关闭房室口所需的瓣叶面积之比明显低于正常对照与AR组，而该比值在AR组保持与正常对照相同的水平。该研究进一步提示了二尖瓣瓣叶若能提供足够与所需关闭面积增加相一致的生长程度，反流则可避免。

对于影响心力衰竭患者二尖瓣瓣叶生长的因素，Debonnaire等[26]也进行了进一步的研究，其发现瓣叶的生长与二尖瓣瓣叶的膨出面积、瓣环面积、左心室球形指数的增加以及左心室射血分数的下降呈相关性。

因此，除了二尖瓣瓣叶受力平衡以外，瓣叶面积与关闭房室口所需面积的“供”与“需”的平衡也是防止FMR发生的重要因素。

3.4二尖瓣瓣叶生长与FMR的治疗前景

目前针对心力衰竭的标准药物治疗对FMR的治疗来说是不够的，心脏再同步治疗虽然能够减轻FMR并能提高生存率；但仍有部分患者对该治疗无反应，各类侵入性手术治疗方式的尝试，不论二尖瓣瓣环成形术、二尖瓣瓣叶缘对缘修补术、心肌梗死区域补片术等，都因带来的手术风险及较高的术后复发率而备受争议，且多项前瞻性研究均没有发现其对生存率有所改善[2]。目前的研究提示，在相同程度的左心室及瓣环重构的情况下，足够的二尖瓣瓣叶生长可避免FMR的发生。这无疑为FMR的外科手术治疗提供了新的方法，如可利用心包补片来增加二尖瓣瓣叶面积[27]，并且可通过对触发瓣叶生长的因素以及信号通路的探究，为FMR治疗药物的研究提供靶点。

因此，FMR不仅是左心室的疾病，二尖瓣瓣叶也主动参与了该过程，其在细胞分子水平上有所改变，在形态上表现为总面积的增加，而这种面积增加相对于左心室、二尖瓣瓣环重塑的比值不同决定了心力衰竭患者中FMR的程度不同。二尖瓣瓣叶适应性生长的这一发现进一步完善了对FMR发生机制的探究，也为FMR的治疗提供了新的方向。

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Role of Mitral Leaflets in Pathogenesis of Functional Mitral Regurgitation

KANG Yu, ZHANG Qing

(DepartmentofCardiology,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,Sichuan,China)

Functional mitral regurgitation(FMR) is a common complication of heart failure, and also an independent risk factor of poor prognosis. The imbalance of closing and tethering forces due to left ventricular remodeling and mitral annular dilation contributes mainly to the occurrence of FMR, where the mitral valve leaflets used to be considered as passive participants with normal structure and function. However, recent studies have revealed that mitral valve leaflets are active participants in the pathogenesis of FMR, which not only display adaptive biochemical changes, but also demonstrate morphological enlargement. The adaptive enlargement in mitral valve leaflets relative to ventricular and mitral annular remodeling may become another contributor to the degree of FMR in patients with heart failure.

Heart failure; Functional mitral regurgitation; Mitral valve leaflets

2016-01-07

国家自然科学基金(81470508)

亢玉(1990—),在读硕士，主要从事心力衰竭的基础与临床、心脏功能的超声研究。Email:378809973@qq.com

张庆(1968—),教授，博士生导师，博士，主要从事心力衰竭的基础与临床、心脏功能的超声研究。Email:qzhang2000cn@yahoo.com

R542.5+1

A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.04.013