左西孟旦联合重组人脑利钠肽治疗缺血性心肌病的临床疗效

王万里,武学军,张凤国,贺宝卫,王金超

缺血性心肌病病情严重且进展快,治疗不及时易引发心肌不可逆性损伤,使患者出现呼吸困难、胸痛等心绞痛、心力衰竭症状,影响患者生活质量。心室重构与各种损伤引起心脏结构代偿性改变有关,是缺血性心肌病患者病情进展的病理基础,也是导致其死亡的重要因素[1]。既往常通过美托洛尔、胺碘酮等强心、抗心律失常、扩张血管类药物延缓缺血性心肌病患者心室重构进程,但随着医疗技术的进步,常规用药方案已无法满足患者治疗需求。左西孟旦是新型钙增敏剂,主要通过与肌钙蛋白结合增强心肌收缩力,对传统药物治疗效果不佳的缺血性心肌炎患者治疗效果显著。重组人脑利钠肽与内源性脑利钠肽具有相同的生物活性,能够扩张冠状动脉,提高肾小球滤过率,对改善心力衰竭患者呼吸困难等症状有积极意义。本研究观察左西孟旦联合重组人脑利钠肽治疗对缺血性心肌病患者心室重构及生活质量的影响,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2022年5月—2023年5月张北县人民医院、北京市昌平区中医医院等收治的缺血性心肌病患者86例,根据信封法分为联合用药组(n=43)和新活素组(n=43)。联合用药组男25例,女18例;年龄40～80(61.07±17.14)岁;病程2～6(4.63±1.08)年;心功能分级:Ⅱ级23例,Ⅲ级20例;疾病类型:充血型缺血性心肌病23例,限制型缺血性心肌病20例。新活素组男27例,女16例;年龄40～79(60.14±15.92)岁;病程2～6(4.26±1.57)年;心功能分级:Ⅱ级24例,Ⅲ级19例;疾病类型:充血型缺血性心肌病22例,限制型缺血性心肌病21例。2组临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过,患者全部签订同意书纳入研究。

1.2 选择标准 纳入标准:(1)心功能分级Ⅱ～Ⅲ级[2];(2)至少1处冠状动脉主要血管及分支狭窄≥50%;(3)左室射血分数(LVEF)<40%;(4)符合缺血性心肌病相关诊断[3]。排除标准:(1)对试验药物过敏者;(2)存在心肌炎等其他心脏疾病者;(3)存在室间隔穿孔等严重并发症患者;(4)伴有肝肾功能异常者;(5)合并胃癌等其他器官功能障碍性疾病者;(6)精神、认知障碍患者。脱落标准:(1)试验中途自行退出者;(2)因更换联系方式、死亡等原因失访者;(3)依从性差,不能按时服药、配合检查等患者。

1.3 治疗方法 2组患者给予利尿、强心、抗血小板聚集、限制液体入量、保护心血管等常规治疗,在此基础上新活素组给予注射用重组人脑利钠肽(商品名:新活素,成都诺迪康生物制药有限公司生产)治疗,起始剂量0.5 mg,以1.5 μg/kg行静脉冲击治疗,5 min后以0.0075～0.0010 μg·kg-1·min-1速度静脉泵入,根据患者具体情况连续治疗7 d。联合用药组则在新活素组基础上给予左西孟旦注射液[齐鲁制药(海南)有限公司生产]治疗,起始剂量12.5 mg,以12 μg/kg静脉推注,10 min后以0.1 μg·kg-1·min-1速度静脉泵入,共治疗24 h。2组于出院3个月后随访。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 心功能指标:于治疗前、治疗7 d后使用多普勒超声诊断仪(百科医疗有限公司生产,型号:2300),探头频率2～5 MHz检测2组左室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD)及LVEF,并计算左心室质量指数(LVMI)。

1.4.2 血清炎性指标:使用全自动免疫分析仪(湖南康芯生物科技有限责任公司生产,型号:LYOFIA100)采用放射免疫法于治疗前、治疗7 d后检测2组B型脑钠肽(BNP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)水平,试剂盒购自湖南宜乐芯康生物科技有限公司。

1.4.3 血清内皮功能和神经激素指标:使用上述免疫分析仪采用化学发光免疫分析法于治疗前、治疗7 d后测定2组内皮素-1(ET-1)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)、一氧化氮(NO)水平,试剂盒购自湖南诺曼医疗科技有限公司。

1.4.4 生活质量:于治疗前、出院3个月后采用中国心血管病人生活质量评定问卷(CQQC)比较2组患者生活质量评分。CQQC包括体力、病情、工作等6个维度,共24个问题,每个问题根据实际情况赋值,总分154分,分值越高表示患者生活质量越高[4]。

1.4.5 不良反应:包括低血压、头痛、室性心动过速等。

2 结 果

2.1 心功能指标比较 治疗前,2组心功能指标比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗7 d后,2组LVEDD、LVESD及LVMI均下降,LVEF升高,且联合用药组LVEDD、LVESD及LVMI低于新活素组,LVEF高于新活素组(P<0.05或P<0.01),见表1。

表1 新活素组与联合用药组治疗前后心功能指标比较

2.2 血清炎性指标比较 治疗前,2组血清炎性指标比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗7 d后,2组BNP、TNF-α、IL-6水平均降低,且联合用药组低于新活素组(P<0.01),见表2。

表2 新活素组与联合用药组治疗前后血清炎性指标比较

2.3 血清内皮功能和神经激素指标比较 治疗前,2组ET-1、AngⅡ、ALD及NO水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗7 d后,2组ET-1、AngⅡ、ALD水平均降低,NO水平均升高,且联合用药组降低/升高幅度大于新活素组(P<0.01),见表3。

表3 新活素组与联合用药组治疗前后血清内皮功能和神经激素指标比较

2.4 CQQC评分比较 治疗前,2组CQQC评分比较差异无统计学意义(P>0.05);出院3个月后,2组CQQC评分均升高,且联合用药组高于新活素组(P<0.01),见表4。

表4 新活素组与联合用药组治疗前、出院3个月后CQQC评分比较分)

2.5 不良反应比较 联合用药组不良反应总发生率为13.95%(6/43),新活素组不良反应总发生率为11.63%(5/43),2组比较差异无统计学意义(χ2=0.104,P=0.747)。

3 讨 论

缺血性心肌病以心脏供血减少、舒缩功能障碍为主要特征,既往统计学数据表明2/3心力衰竭的发生与缺血性心肌病有关,年病死率高达30%[5]。且随着人口老龄化进展,缺血性心肌病发病率逐年升高。目前西医药物治疗以延缓患者病情进展为主要原则,常予以利尿、强心等多种药物联用治疗,但由于药物理化性质、给药途径、作用机制等不同,其用药效果也存在差异。重组人脑利钠肽属黄酮类药物,具有降低心脏前后负荷、改善心肌循环等多重作用,但目前大量研究表明单纯使用重组人脑利钠肽治疗心力衰竭效果不佳。左西孟旦具有正性肌力和血管扩张双重作用,对减轻缺血性心肌病患者心脏负荷有积极意义,且与地高辛等传统正性肌力药物相比,其恶性心律失常、心肌顿抑等发生率明显降低。

本研究中超声结果显示,治疗7 d后,联合用药组LVEDD、LVESD及LVMI低于新活素组,LVEF高于新活素组,表明左西孟旦联合重组人脑利钠肽改善缺血性心肌病患者心功能指标、延缓患者心室重构进程的效果优于单一使用 重组人脑利钠肽治疗,与李广运等[6]研究结果相一致。分析原因,重组人脑利钠肽主要通过改善冠状动脉血管内皮功能扩张冠状动脉,改善冠脉血流微循环,进而达到改善心功能、抵抗心室重构的目的。而左西孟旦具有双重作用机制,既能够激活细胞膜钠钾钙离子通道,增加K+外流、减少Ca2+内流,进而扩张血管,降低心脏后负荷,保护缺血心肌;又具有独特的选择性收缩期Ca2+增敏作用,在促进心肌纤维蛋白结构稳定,增强心肌收缩力的同时,减弱舒张期左西孟旦结合能力,不显著增加心肌耗氧。本研究采用联合用药,不仅利于弥补单一药物单一作用机制导致的疗效有限,还可以发挥协同增效作用,使缺血性心肌病患者心功能、心室重构改善效果更加显著。

炎性反应参与缺血性心肌炎的发生发展,是缺血性心肌病的重要病理生理改变。BNP由心脏合成,是调节机体血压、体液平衡的重要激素,也是影响心脏、神经体液代偿功能的重要因素。TNF-α、IL-6参与机体炎性反应,TNF-α、IL-6水平升高提示机体存在炎性反应[7]。牛洁婷等[8]研究中,发现两者联合用药减轻心力衰竭患者炎性反应的效果优于单一新活素治疗。本研究中治疗7 d后,联合用药组BNP、TNF-α、IL-6水平低于新活素组,与上述研究结果一致,提示左西孟旦联合重组人脑利钠肽治疗对改善缺血性心肌病患者炎性反应有积极意义。分析原因,左西孟旦通过减少机体转化生长因子及其蛋白的表达发挥抗炎作用,重组人脑利钠肽主要通过抑制脂质过氧化和炎性递质释放发挥抗炎作用,两种药物相互作用,有利于提高药物抗炎作用。此外,心肌细胞损伤能够诱导炎性反应增强,炎性反应又促使心肌细胞凋亡,加重缺血性心肌病患者心肌损伤,形成恶性循环。本研究应用左西孟旦联合重组人脑利钠肽治疗不仅利于降低机体氧化应激水平,还对减轻患者心肌再灌注损伤、促进患者心肌功能恢复有积极意义。

血管内皮损伤是缺血性心肌病的病理基础。ET-1、NO是血管内皮损伤检测因子,反映患者血管内皮功能。AngⅡ是肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)的主要成分,不仅能够独立诱导心室重构的发生、发展,还刺激ET-1、ALD等神经激素的释放,与ET-1、ALD共同参与心室重构[9]。本研究中治疗7 d后,联合用药组ET-1、AngⅡ、ALD水平低于新活素组,NO水平高于新活素组,表明左西孟旦联合重组人脑利钠肽治疗对改善缺血性心肌病患者血管内皮和神经激素功能有积极意义。原因在于,RAAS是导致血管内皮损伤和心室重构的重要原因,左西孟旦不仅可以抑制RAAS活性,阻断AngⅠ向AngⅡ转化,降低AngⅡ、ALD等神经内分泌激素水平,还可在一氧化氮合酶催化下促进NO生成,降低血管内皮损伤。血管内皮损伤易引起血小板黏附,促进血栓形成。重组人脑利钠肽和左西孟旦均具有抑制血小板黏附、聚集和血栓形成的作用,能够保护内皮细胞,避免血管闭塞。

本研究患者出院3个月后,联合用药组CQQC评分高于新活素组,且2组治疗期间不良反应发生率比较差异无统计学意义,提示左西孟旦联合重组人脑利钠肽治疗有利于提升缺血性心肌病患者生活质量且未增加药物不良反应,具有一定安全性,与尹敏等[10]研究结果相一致。原因在于,联合用药不仅可以改善缺血性心肌病患者心肌功能和临床症状,还能够改善患者心肌再灌注,抑制心肌细胞凋亡,保护患者心脏功能,这有利于降低患者心力衰竭等并发症发生率,改善患者预后,进而提高患者生活质量。此外,联合用药疗效更佳,有利于促进患者康复,缩短患者住院时间,进而提高患者生活质量。

综上所述,左西孟旦联合重组人脑利钠肽治疗有利于改善缺血性心肌病患者心功能,且对延缓心室重构、降低炎性因子水平、提高患者生活质量具有积极意义,可广泛应用于临床。

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