经导管二尖瓣置换术与二次手术二尖瓣置换术疗效对比的荟萃分析

刘洪序 刘光祖 陈阳 卫治理 黎旭华 陈浩 宋兵

730000 兰州大学第一临床医学院 兰州大学第一医院心血管外科

根据中国人口普查数据显示,我国所有患者中心脏瓣膜病(valvular heart disease,VHD)加权患病率约为3.8%,其中二尖瓣疾病患病率约为1.9%[1-2]。二尖瓣疾病治疗的金标准是二尖瓣成形术和二尖瓣置换术[3-4]。2022年德国心脏外科共完成6 353例独立二尖瓣手术,其中,大多数患者行二尖瓣成形术和二尖瓣生物瓣置换术[5]。相较于机械瓣,植入成形环和生物瓣有更优的血流动力学且能避免永久的抗凝治疗,从而使患者获益[6]。目前证据表明,既往二尖瓣手术患者术后发生结构性瓣膜变性(structural valve degeneration,SVD)的比例为85%,在这些病例中,35%可能需要在术后10年内行二次手术二尖瓣置换术(redo surgical mitral valve replacement,redo SMVR)[7-9]。不幸的是,需要二次干预的患者往往年龄较大,身体虚弱,可能存在明显的合并症,二次手术风险较大[10]。自2009年Cheung等[11]首次报道了经导管二尖瓣瓣中瓣置换术(valve-in-valve transcatheter mitral valve replacement,VIV-TMVR)和2011年de Weger等[12]首次报道了经导管二尖瓣环中瓣置换术(valve-in-ring transcatheter mitral valve replacement,VIR-TMVR)后,二者成为了redo SMVR的替代方案,且越来越多的患者接受TMVR并从中获益[11-13]。但对比TMVR和redo SMVR治疗二尖瓣生物瓣衰败或二尖瓣成形环失效患者安全性和有效性的证据仍不足。本文通过荟萃分析比较TMVR与redo SMVR治疗二尖瓣生物瓣衰败或成形环失效患者早中期的临床疗效,以期为临床决策提供证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 (1)文献类型:TMVR对比redo SMVR治疗二尖瓣生物瓣衰败或成形环失效患者临床疗效的随机对照试验和队列研究,仅限中文和英文文献;(2)研究对象:既往行二尖瓣生物瓣置换术后生物瓣衰败或既往行二尖瓣成形术后成形环失效的患者;(3)干预措施:干预组行VIV-TMVR或VIR-TMVR,对照组在体外循环下二次开胸行二尖瓣置换术或二尖瓣成形术(包括正开胸、小切口、胸腔镜手术);(4)结局指标:主要结局指标为术后死亡率包括院内死亡率、30 d死亡率、1年死亡率和2年死亡率,次要结局指标包括院内脑血管事件、院内出血事件、院内急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)、永久起搏器(permanent pacemaker,PPM)植入、院内心原性休克、主动脉内球囊反搏(intra-aortic balloon pump,IABP)、院内血管并发症、院内新发心房颤动、手术时间、住院时间、术后重症监护室(intensive care unit,ICU)时间、院内二尖瓣平均跨瓣压、1年二尖瓣平均跨瓣压。

1.1.2 排除标准 (1)会议报道、病例报告、综述、会议摘要、社论和评论等;(2)无法获取相关数据的文献;(3)干预对象为既往未行二尖瓣干预的原发性二尖瓣关闭不全的患者;(4)干预措施为二尖瓣环钙化的经导管二尖瓣置换术的文献;(5)重复发表的文献;(6)redo SMVR同期合并其他手术的患者。

1.2 检索策略

检索PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、Embase、中国知网(CNKI)、维普(VIP)、万方和中国生物医学文献数据库(CBM),检索时限均从建库至2023年8月。采用主题词和自由词相结合的检索方式,英文检索词为“transcatheter mitral valve replacement”“valve-in-ring”“valve-in-valve”“redo surgical”“mitral valve replacement”“failed mitral bioprostheses”“failed annuloplasty rings”,中文检索词为“经导管二尖瓣置换术”“瓣中瓣”“环中瓣”“二次开胸”“二尖瓣置换术”“生物瓣衰败”“成形环失效”等,同时审查检索出的文献中可能与本研究有关的参考文献,以获取其他相关研究,从而避免检索过程中有所遗漏。

1.3 文献筛选和资料提取

由两位研究者按照纳入与排除标准独立进行文献筛选、文献数据提取。此过程中两位研究者需进行交叉核对,若遇分歧,可由两位讨论协商解决或由第三方评判。数据提取内容包括第一作者、发表年份、研究设计、样本量、基线资料、既往病史(高血压、糖尿病、心房颤动、脑血管事件、冠心病、慢性肾功能不全)及相关结局指标(术后死亡率、脑血管事件、出血事件、AKI、PPM、心原性休克、IABP、血管并发症、新发心房颤动、手术时间、住院时间、术后ICU时间、二尖瓣平均跨瓣压差等)。

1.4 文献质量评价

使用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)评价队列研究的质量,包括:(1)患者选择(4个条目,4分);(2)组间可比性(1个条目,2分);(3)结果测量(3个条目,3分)。共3部分8个条目,满分为9分,评价后分数越高则表明研究质量越高。≥7分为高质量研究,5～6分为中等质量研究,≤4分为低质量研究。由两位研究者对纳入研究进行偏倚风险评价,并交叉核对,若遇分歧,可由两位讨论协商解决或由第三方评判。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3和Stata 14.0软件行系统评价和荟萃分析。分类变量采用比值比(odds ratio,OR)及其95%置信区间(95%CI)作为效应量,连续性变量采用均数差(mean difference,MD)及其95%CI为效应量。采用χ2检验和I2定量进行纳入研究的异质性分析,并判断异质性大小。如研究间无显著异质性(P>0.05且I2≤50%),则采用固定效应模型进行荟萃分析;如研究间异质性显著(P≤0.05且I2>50%),则采用随机效应模型进行荟萃分析。对于异质性显著的研究行敏感性分析。所有结局指标的发表偏倚均先用漏斗图直观评价,定量评估采用Egger检验,必要时应用Stata 14.0软件行剪补法评估合并结果的稳定性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

按检索式检索发现了504篇可能符合条件的研究。按制定的纳排标准及筛选流程筛查后,最终纳入13项临床研究[6, 14-25],见图1。其中,6项研究[6, 14, 16, 19, 21, 24]采取了倾向性评分匹配,1项研究[6]仅存在倾向性评分匹配的结局指标,故收集倾向性评分匹配后的相关数据。共纳入14 226例患者,纳入研究的基本特征及质量评价见表1。

表1 纳入研究的基本特征及质量评价

图1 文献筛选流程图

2.2 荟萃分析结果

2.2.1 术后全因死亡率 11项研究[14-17, 19-25]报道了术后院内死亡率,研究间异质性较低(P=0.66,I2=0%),故采用固定效应模型进行荟萃分析,结果表明,行TMVR的患者术后院内死亡率(OR=0.76,95%CI:0.63～0.90,P=0.002)低于行redo SMVR的患者,差异有统计学意义。7项研究[6, 15-16, 18, 20, 22-23]报道了术后30 d死亡率,研究间异质性较低(P=0.55,I2=0%),故采用固定效应模型进行荟萃分析,结果表明,术后30 d死亡率(OR=0.80,95%CI:0.59～1.08,P=0.150)差异无统计学意义。7项研究[6, 15, 17-18, 20, 22-23]报道了术后1年死亡率,研究间异质性较低(P=0.88,I2=0%),故采用固定效应模型进行荟萃分析,结果表明,术后1年死亡率(OR=1.06,95%CI:0.70～1.61,P=0.770)差异无统计学意义,见表2。3项研究[17-18, 23]报道了术后2年死亡率,研究间异质性较低(P=0.20,I2=37%),故采用固定效应模型进行荟萃分析,结果表明,术后2年死亡率(OR=1.90,95%CI:0.98～3.66,P=0.060)差异无统计学意义,见表2。

表2 各评价指标的荟萃分析

2.2.2 术后院内脑血管事件 10项研究[6, 14-15, 17, 19-24]报道了术后院内脑血管事件,研究间异质性较低(P=0.30,I2=16%),故采用固定效应模型进行荟萃分析,结果表明,行TMVR的患者术后院内脑血管事件(OR=0.48,95%CI:0.36～0.63,P<0.001)低于行redo SMVR的患者,差异有统计学意义,见表2。

2.2.3 术后院内出血事件 6项研究[6, 15, 17, 19-20, 22]报道了术后院内出血事件,研究间异质性较低(P=0.79,I2=0%),故采用固定效应模型进行荟萃分析,结果表明,行TMVR的患者术后院内出血事件(OR=0.24,95%CI:0.18～0.32,P<0.001)低于行redo SMVR的患者,差异有统计学意义,见表2。

2.2.4 术后院内AKI 6项研究[14, 19-23]报道了术后院内AKI,研究间异质性较低(P=0.82,I2=0%),故采用固定效应模型进行荟萃分析,结果表明,行TMVR的患者术后院内AKI(OR=0.52,95%CI:0.45～0.60,P<0.001)低于行redo SMVR的患者,差异有统计学意义,见表2。

2.2.5 术后院内PPM植入 5篇研究[6, 17, 20-21, 24]报道了术后院内PPM植入,研究间异质性较低(P=0.87,I2=0%),故采用固定效应模型进行荟萃分析,结果表明,行TMVR的患者术后院内PPM植入(OR=0.25,95%CI:0.18～0.35,P<0.001)低于行redo SMVR的患者,差异有统计学意义,见表2。

2.2.6 术后院内心原性休克 4项研究[19-21, 24]报道了术后院内心原性休克,研究间异质性较高(P=0.006,I2=76%),故采用随机效应模型进行荟萃分析,结果表明,行TMVR的患者术后院内心原性休克(OR=0.49,95%CI:0.34～0.72,P<0.001)低于行redo SMVR的患者,差异有统计学意义,见表2。

2.2.7 术后院内IABP使用 3项研究[15, 17, 22]报道了术后院内IABP使用,研究间异质性较低(P=0.69,I2=0%),故采用固定效应模型进行荟萃分析,结果表明,行TMVR的患者术后院内IABP使用(OR=0.41,95%CI:0.19～0.91,P=0.030)低于行redo SMVR的患者,差异有统计学意义,见表2。

2.2.8 术后院内血管并发症 5项研究[14, 20-22, 24]报道了术后院内血管并发症,研究间异质性显著(P<0.001,I2=95%),故采用随机效应模型进行荟萃分析,结果表明,术后院内血管并发症(OR=1.04,95%CI:0.33～3.24,P=0.950)差异无统计学意义,见表2。采用逐一剔除法行敏感性分析显示,研究结果改变不明显,提示该结果较稳定。

2.2.9 术后院内新发心房颤动 4项研究[6, 15, 20, 22]报道了术后院内新发心房颤动,研究间异质性显著(P=0.04,I2=63%),故采用随机效应模型进行荟萃分析,结果表明,行TMVR的患者术后院内新发心房颤动(OR=0.22,95%CI:0.07～0.74,P=0.010)低于行redo SMVR的患者,差异有统计学意义,见表2。采用逐一剔除法行敏感性分析显示,研究结果改变不明显,提示该结果较稳定。

2.2.10 手术时间 5项研究[15, 17, 20, 22, 25]报道了手术时间,研究间异质性显著(P<0.001,I2=93%),故采用随机效应模型进行荟萃分析,结果表明,行TMVR的患者手术时间(WMD=-225.88,95%CI:-283.56～-168.19,P<0.001)远低于行redo SMVR的患者,差异有统计学意义,见表2。采用逐一剔除法行敏感性分析显示,研究结果改变不明显,提示该结果较稳定。

2.2.11 术后ICU时间 6项研究[15, 17, 20, 22-23, 25]报道了术后ICU时间,研究间异质性较低(P=0.35,I2=10%),故采用固定效应模型进行荟萃分析,结果表明,行TMVR的患者术后ICU时间(WMD=-2.02,95%CI:-2.32～-1.72,P<0.001)远低于行redo SMVR的患者,差异有统计学意义,见表2。

2.2.12 住院时间 6项研究[14, 19-21, 23-24]报道了住院时间,研究间异质性显著(P<0.001,I2=98%),故采用随机效应模型进行荟萃分析,结果表明,行TMVR患者的住院时间(WMD=-5.97,95%CI:-7.87～-4.06,P<0.001)远低于行redo SMVR的患者,差异有统计学意义,见表2。采用逐一剔除法行敏感性分析显示,研究结果改变不明显,提示该结果较稳定。

2.2.13 二尖瓣平均跨瓣压 3项研究[15, 20, 23]报道了院内二尖瓣平均跨瓣压差,研究间异质性较低(P=0.45,I2=0%),故采用固定效应模型进行荟萃分析,结果表明,院内二尖瓣平均跨瓣压差(WMD=0.17,95%CI:-0.26～0.60,P=0.440)差异无统计学意义。3项研究[15, 17, 22]报道了1年二尖瓣平均跨瓣压差,研究间异质性较低(P=0.81,I2=0%),故采用固定效应模型进行荟萃分析,结果表明,行TMVR患者的1年二尖瓣平均跨瓣压差(WMD=1.30,95%CI:0.76～1.84,P<0.001)高于行redo SMVR的患者,差异有统计学意义,见表2。

2.3 发表偏倚

先使用Stata 14.0软件通过漏斗图来直观评价,再行Egger检验,结果提示住院死亡率(P=0.229)、30 d死亡率(P=0.369)、2年死亡率(P=0.278)、术后脑血管事件(P=0.613)、术后心房颤动(P=0.081)、术后出血(P=0.109)、术后AKI(P=0.076)、术后PPM植入(P=0.570)、术后使用IABP(P=0.259)、术后心原性休克(P=0.764)、术后血管并发症(P=0.515)、手术时间(P=0.356)、住院时间(P=0.502)、术后ICU时间(P=0.735)和1年二尖瓣平均跨瓣压(P=0.123)的漏斗图结果对称性良好,未发现明显偏倚;1年死亡率(P=0.035)和院内二尖瓣平均跨瓣压(P=0.042)存在明显的发表偏倚,用Stata 14.0行剪补法评估荟萃分析结果的稳定性,1年死亡率(P=0.035)行剪补法纳入1项虚拟研究数据后,结果显示差异仍无统计学意义,未发生逆转,因此合并结果稳健。院内二尖瓣平均跨瓣压(P=0.042)行剪补法结果显示没有增加研究,结果无变化,结果稳健。

3 讨论

redo SMVR仍是二尖瓣生物瓣衰败或二尖瓣环失效患者最有效的治疗方式[3]。然而,redo SMVR的风险仍然高于第1次二尖瓣手术,一项欧洲的多中心研究表明redo SMVR的术后死亡率为12.5%,考虑到redo SMVR的高手术风险和高手术死亡率,寻找标准手术方法的替代方法是很有必要的[10, 26-27]。2021年欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲胸心外科协会(EACTS)心脏瓣膜病管理指南将VIV-TMVR和VIR-TMVR作为手术风险增加或特定患者的选择。You等[28]的荟萃分析证实了VIV-TMVR和VIR-TMVR治疗二尖瓣生物瓣衰败或二尖瓣成形环失效患者的早期安全性和有效性。相较于redo SMVR,TMVR具有创伤更小、手术时间更短、恢复更快和避免输血等优点[29]。但评估TMVR与redo SMVR治疗二尖瓣生物瓣衰败或二尖瓣成形环失效患者的研究数量不多,且缺乏更高级别的证据帮助患者和临床医生做出决策。本研究采用荟萃分析来比较TMVR和redo SMVR治疗的安全性和有效性,评估临床上治疗二尖瓣生物瓣衰败或成形环失效患者的两种方式的优劣性。

本研究共纳入13项队列研究,在所有纳入的研究中,TMVR的患者普遍比行redo SMVR的患者年龄更大,手术风险更高,基线数据更差。但本研究的荟萃分析显示,行TMVR的患者术后院内死亡率、院内脑血管事件、院内出血事件、院内AKI、PPM植入、院内心原性休克、院内IABP使用、院内新发心房颤动、手术时间、ICU时间和住院时间低于行redo SMVR的患者,差异均有统计学意义,仅院内血管并发症、院内二尖瓣平均跨瓣压差的差异无统计学意义。以上表明,相较于redo SMVR,TMVR早期并发症少,手术时间、入住ICU时间、住院时间更短,且术后二尖瓣平均跨瓣压差的差距不大,更加安全有效。同时,结果显示行TMVR的患者术后1年死亡率(OR=1.06)略高于行redo SMVR的患者,2年死亡率(OR=1.90)高于redo SMVR的患者,但差异均无统计学意义。这表明TMVR中期安全性与redo SMVR的差异不大,甚至低于redo SMVR,这可能与行TMVR的患者年龄更大、基线数据更差、手术风险更高相关,需要随机对照试验进一步验证该结论的可靠性。行TMVR患者的1年二尖瓣平均跨瓣压差高于行redo SMVR的患者,差异有统计学意义,表明redo SMVR的中期血流动力学更稳定。受制于原始文献,该研究未对TMVR和redo SMVR治疗二尖瓣生物瓣衰败或二尖瓣成形环失效患者的长期有效性和安全性进行评估比较。

TMVR目前有两种手术路径:经心尖途径或经股-经房间隔途径[30]。经心尖输送路径距离最短,且与二尖瓣同轴,可更好地控制植入瓣膜的位置[30-32]。相较于经心尖,经股-经房间隔途径在操作上更具有挑战性且会引起医源性房间隔缺损,但其侵入性更小,不需要开胸,避免了心尖心肌的损伤,死亡率和并发症发生率更低,预后更好[32-35]。本文纳入的研究中,共4项研究报道了经心尖途径的TMVR,1项研究报道了经心尖和经股-经房间隔途径分组的TMVR,其他研究未就手术路径分组,故未就手术路径行亚组分析。

You等[27]的荟萃分析显示,VIV-TMVR组30 d内的全因死亡率、AKI、非致死性出血、左心室流出道梗阻及瓣膜栓塞均低于VIR-TMVR组。由于本文纳入的研究尚未就TMVR手术方式进行分组并报道相关结局指标,故未就手术方式行亚组分析,尚不能证实上述结论,且无法分别比较不同手术方式的TMVR与redo SMVR的安全性和有效性。

本研究纳入的研究中,仅1项报道了左心室流出道(left ventricle outflow tract,LVOT)梗阻。LVOT梗阻是TMVR最严重的并发症之一,LVOT梗阻是由经导管瓣膜植入二尖瓣位置时二尖瓣前叶移位所引起,与高手术死亡率相关[36]。相较于VIR-TMVR的LVOT梗阻发生率(5%),行VIV-TMVR患者的LVOT梗阻发生率(0.7%～2%)较低,部分原因可能是既往MVR手术期间切除了二尖瓣前叶[30, 37-38]。值得强调的是,预防LVOT梗阻是改善临床结果的关键[28]。

本研究存在的局限性:(1)仅纳入了队列研究,缺乏随机对照试验,这可能会导致一定的偏倚;(2)纳入研究仅有部分对手术路径、手术方式分组并报道相关结局指标,故本文未就手术路径、手术方式行亚组分析;(3)纳入研究缺乏长期随访数据,故本研究仅对短中期的结局指标进行了荟萃分析;(4)纳入文献存在多中心研究,因此可能重复纳入某一中心的患者导致重复发表偏倚。

综上所述,对于二尖瓣生物瓣衰败或二尖瓣环失效的患者,相比于redo SMVR而言,TMVR的手术创伤更小,术中出血量更少,术后恢复更快,早期并发症少,故可在临床上进行推广。由于纳入研究质量和数量的限制,上述结论尚需更严格、更长随访时间的随机对照试验加以验证。

利益冲突：无