终末期心力衰竭机械循环支持的治疗进展

陈静 吴明祥 苏晞

430056 武汉亚心总医院重症医学科

心力衰竭(简称“心衰”)预后差、死亡率高,尤其是终末期心衰[1]。最新的流行病学数据显示,中国心血管病患病率处于持续上升阶段,心衰发病率为1.3%,患病人数约1 370万人,其中终末期心衰患者达130万人[2]。原位心脏移植虽是严重心衰患者的金标准治疗方法[3],但由于供心短缺严重制约心脏移植发展,全球每年完成心脏移植仅6 000例左右,无法满足持续增长的终末期心衰救治需求,大量心衰患者在等待心脏移植过程中死亡[4]。经过近50年的发展,机械循环支持(mechanical circulatory support,MCS)技术日趋成熟,目前已成为终末期心衰的有效替代治疗手段之一[5]。

MCS是代替或辅助心脏功能、向心外提供血液灌注、改善机体缺氧状态、促进器官功能恢复的人工器械,它可提供短期和中长期循环支持,帮助患者渡过疾病危险期、桥接心脏移植(bridge to heart transplant,BTT)或长期循环支持治疗。由于重症终末期心衰患病率的持续上升、药物治疗效果不佳、心脏移植供体不足及心功能受限所致生活质量的严重降低,使以心室辅助装置(ventricular assist device,VAD)应用为主的MCS日渐成为终末期顽固性心衰患者的一种重要替代治疗手段。自2006年以来,VAD特别是左心室辅助装置(left ventricular assist device,LVAD)的植入数量急剧增加,2010—2019年全球有25 000余例LVAD植入[6]。本文将系统阐述MCS的种类、适应证、禁忌证、并发症、临床证据及国内外应用进展。

1 MCS的分类

MCS可按不同维度进行分类:(1)按照使用时长:分为短期和长期装置,短期MCS装置主要用于高危经皮冠状动脉介入治疗、急性心肌梗死后并发症、各种心原性休克、心脏骤停后复苏、外科术后无法脱离体外循环支持或术后早期心室功能衰竭,而长期MCS装置越来越多地用作移植的桥梁、决策的桥梁或作为终末疗法[7-8](图1);(2)按照临床应用场景:分为双心室辅助装置(biventricular assist device,BiVAD)、LVAD、右心室辅助装置(right ventricular assist device,RVAD)和全人工心脏(total artificial heart,TAH);(3)按照使用方式:分为植入式、体外式及经皮介入式;(4)按照运作原理:分为搏动式、旋转式(离心或轴流)装置。

图1 目前机械循环支持时限及在心衰中的应用

2 短期MCS

短期MCS装置可用于暂时增加心原性休克患者的心排血量,在过去的15年中,这些设备的使用大幅增加,尽管它们价格昂贵,与主要并发症相关,并且缺乏高质量的证据来支持它们的使用,但短期MCS装置侵袭性较小,在危重患者中植入相对简单和便宜。不过,需要选择合适的患者和最佳的植入时机来建立短期MCS,因为有50%～60%的患者可通过药物治疗幸存,而25%～35%的患者由于合并缺氧性脑损伤、不可逆的多器官衰竭等严重并发症而使用短期MCS装置无效,仅有15%～25%的心原性休克患者可能从短期MCS中获益[9]。严重心原性休克患者需由心脏病学家、心胸外科医生、重症监护医生、专业护士和其他卫生保健专业人员组成的休克小组联合评定,为其选择最合适的策略,以改善患者的预后。目前,短期MCS的常用器械有主动脉内球囊反搏(intra-aortic balloon pump,IABP)、Impella、TandemHeart、体外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)和CentriMag,这些装置通过不同的技术原理可为心原性休克患者提供部分或全部循环支持(表1)。

表1 短期机械循环支持装置的应用比较

2.1 IABP

IABP是目前临床应用较广泛而有效的机械性辅助循环装置,由动脉系统植入一根带气囊的导管至降主动脉内左锁骨下动脉开口远端,远端位于肾动脉上方,进行与心动周期相应的充盈扩张和排空,使血液在主动脉内发生时相性变化,从而起到机械辅助循环作用的一种心导管治疗方法。IABP可降低主动脉阻抗,增加主动脉舒张压,从而降低心肌耗氧,增加氧供,达到改善心功能的目的。心脏舒张气囊充气使血流向前,提高舒张压和冠状动脉的灌注;气囊在心脏收缩之前放气,降低收缩压(心脏后负荷)从而改善了左心室射血。通过控制台可在每一个心动周期内气囊充放气一次(1∶1模式),也可在每两个(1∶2模式)或每三个(1∶3模式)心动周期内气囊充放气一次。控制台可根据进入气囊的气体量多少来调整气囊的大小。该装置增加冠状动脉灌注和增加心排血量从0.5至1.0 L/min,球囊长度从22至27.5 cm及充气量从25至50 ml不等,以适应不同体型的患者,通常通过8.5F鞘管插入动脉,在透视引导下送到主动脉弓下几厘米内。

在临时MCS装置选择中,IABP最为常用,主要优点是便宜且容易操作。由于IABP能增加冠状动脉灌注、减轻心脏后负荷,可能应用于以下几种临床场景:新发急性心衰、心脏骤停、慢性心衰急性加重、心脏外科围术期和急性心肌梗死[10]。虽经股动脉是IABP植入的常用路径,但也有研究人员报告了经左锁骨下或腋动脉IABP植入的安全性和可行性[11-13],还可外科切开植入,也可采用透视或超声指导下经皮经肱动脉或腋动脉路径植入IABP,优选左侧,因右侧入路易进入主动脉弓,导致大脑前循环的潜在并发症风险。经腋动脉或肱动脉植入的优点是可以留置更长时间,并且患者可直立、坐起来或移动,更加人性化。IABP的禁忌证包括主动脉夹层、中重度主动脉瓣关闭不全、严重外周血管疾病。IABP相关的主要并发症发生率约2.6%,包括肢体缺血、血管损伤、脓毒症、球囊破裂和栓塞等[14]。

由于IABP应用的临床场景均针对危重患者,循证医学研究较难开展,高质量证据不多。IABP-SHOCKⅡ是一项大型随机对照研究,它将使用IABP治疗的急性心肌梗死合并心原性休克患者与传统治疗相比,结果显示IABP对患者30 d、6个月及6年的死亡率无改善[15-17]。因此,在2019年急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南中,IABP已不被推荐常规使用[18]。不过,IABP-SHOCKⅡ研究存在以下局限性:入选患者严重程度变异性较大,且未对不同程度心原性休克患者间的差异进行对比;IABP使用时机较晚,大多数患者是在经皮冠状动脉介入术后以及出现严重组织灌注不足时才使用。

尽管IABP-SHOCKⅡ研究发现IABP治疗并不能降低急性心肌梗死合并心原性休克患者的死亡率,IABP的使用率也有所下降[19],但仍有研究显示部分患者可从IABP治疗中获益,并且对影响预后的相关因素进行了深入探讨。虽然IABP在美国的使用总体呈下降趋势,但因其容易获得、有益的血流动力学效应和相对容易植入,仍被用于血流动力学不稳定患者的管理,而且其作为心脏移植的桥梁用于支持终末期心衰患者的情况还有所增加[20]。IABP应用于急性心肌梗死合并心原性休克的患者,能够帮助其稳定血流动力学,并且不增加额外出血、感染、败血症、脑卒中等并发症,因此对于药物治疗无法维持血流动力学稳定的此类患者,IABP治疗是合适的选择,能够为下一步的血运重建提供更多的机会[21]。所以临床医生在考虑应用IABP治疗时,应以患者为核心,多方面评估患者情况,制定个体化的治疗方案,使患者得到最佳治疗效果。今后,IABP可能会在心衰及心外科领域发挥更多的作用,而与ECMO的联合应用也是IABP发展的一个重要方向。随着治疗手段的增多,IABP的应用也会有更广泛的未来。

2.2 Impella

Impella(Abiomed, Danvers, MA, USA)是目前全球最小的心脏泵,已被美国、欧盟、日本等地批准用于心原性休克/左心室卸负荷(与ECMO联合)、高危经皮冠状动脉介入治疗、室性心动过速消融和右心室衰竭(right vetricular failure,RVF)的治疗。Impella是一种经皮介入的微型轴流泵,能够抽取左心室的氧合血液并直接将其泵入升主动脉,其导管的流入道位于左心室,一般为主动脉瓣下3.5 cm,流出道位于升主动脉,泵体位于套管内,转速可高达51 000 r/min,血液通过位于左心室的套管排出主动脉,其尾部的猪尾管为弯曲设计,用于防止在高速吸血时直接接触心室壁引发心室壁损伤。整个系统由Impella控制器来控制。Impella系列分为Impella 2.5、Impella CP、Impella 5.0、Impella 5.5、Impella LD和Impella RP(右心辅助)等多个型号,心排血量为2.5～6 L/min,直径为9～21Fr,所有系列均已获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准用于临床,最长使用时间为4～14 d。Impella的禁忌证包括严重主动脉瓣狭窄(主动脉瓣口面积≤0.6 cm2)、左心室血栓、主动脉瓣为机械瓣及严重外周动脉病变。Impella相关的并发症有器械移入左心室导致心肌穿孔/心脏压塞、室性心律失常、急性二尖瓣反流、溶血和血栓等。

Impella 2.5和Impella CP的安全性及可行性已有大型注册中心报道[22-23]。与IABP相比,使用Impella是安全的,能提供更多的血流动力学支持,但死亡率方面并无差异[24]。PROTECTⅡ研究显示,对于高危经皮冠状动脉介入治疗患者,Impella的血流动力学支持力度大于IABP,但30 d的主要不良心脏事件二者并无差异[25]。IMPRESS试验比较了在严重急性心肌梗死后心原性休克患者中应用Impella或IABP的死亡率和安全性,结果显示在30 d和6个月时,两组患者的死亡率都很高且相似(6个月时约为50%)[26-27]。目前对于使用Impella装置预后的研究仍然不充分,对于Impella应用的时机及场景均存在争议,需要大规模临床试验来进一步探讨。

2.3 TandemHeart

TandemHeart(Cardiac Assist, Inc., Pittsburgh, Pennsylvania, USA)是一种经皮离心式VAD,通过将含氧血液直接从左心房泵入远端降主动脉来卸载衰竭的左心室。其由体外控制台、21F穿房间隔引流管、15～19F的动脉导管及离心泵组成。TandemHeart系统既可通过抽吸左心房血液而减轻左心室的前负荷,同时又可将血液回输到动脉从而达到循环辅助作用,其主要应用于高风险经皮冠状动脉介入治疗、心脏切除术后心衰和临时桥接桥或心脏移植期间。

目前,有研究显示,与IABP相比,TandemHeart虽能够改善血流动力学和代谢指标,但植入患者的生存率未提高,且并发症发生率增加(如严重出血、肢体缺血)[28-29]。其他报道的并发症还包括左心房插管从左心房脱入右心房后,出现右至左分流和缺氧、心脏压塞和卒中[30]。该装置的禁忌证包括严重外周血管疾病、心房血栓和凝血功能障碍。目前该项技术尚未在我国开展。

2.4 ECMO

ECMO是一种呼吸循环支持技术,适用于高危心脏手术或心肺移植前的过渡;心脏手术后急性心肺功能衰竭,预期短时间内可恢复者,可逆性肺动脉高压;新生儿胎粪吸入、气管内异物吸入、婴幼儿室上性心动过速、重症心脏介入手术、先天性膈疝、严重心肺外伤、烧伤科患者的吸入性肺损伤、全身性中毒、不同原因的严重肺炎及多器官功能衰竭等多种病症。其原理是经导管将静脉血引到体外,在血泵的驱动下,经过膜式氧合器氧合,再回输患者体内。一方面使肺部得到休息,减少使用呼吸机造成的肺部损伤,另一方面可辅助心脏功能,增加心排血量,改善全身性循环灌注。近年来,国内外ECMO支持的发展突飞猛进,根据国际体外生命支持组织(ELSO)统计,2015年1月至2021年12月,世界范围内累计62 003例患者接受了ECMO支持治疗[31]。然而,使用ECMO系统会带来一系列并发症,包括出血、肾衰竭、感染,另外静脉-动脉ECMO(VA-ECMO)模式血栓形成风险大,而采用股静脉→ECMO→股动脉模式的患者,由于经过氧合的血液直接进入股动脉,造成股动脉水平以下氧合供血良好,但股动脉水平以上氧合供血较差,可能导致脑、肺、心等重要脏器缺血缺氧,如何减少这些并发症也可能是ECMO技术未来重要的探索方向。

ECMO的使用尚缺乏大型临床试验。一项包含1 866例心原性休克和心脏骤停接受ECMO治疗患者的荟萃分析显示,其出院存活率为20.8%～65.4%[32]。在原生心脏功能严重受损的情况下,高流量的VA-ECMO可导致左心室射血功能减退、左心室膨胀、耗氧量增加和恢复时间延长。在VA-ECMO期间,有几种处理左心室膨胀的方法,如IABP、经皮左心房或左心室引流、开放式手术左心室引流、经皮血管内LVAD以及院内的手术植入式LVAD。

2.5 CentriMag

雅培旗下的循环支持系统CentriMag,2004年被首次报道使用,于2019年12月获得FDA批准。当不确认心脏术后患者的心脏功能是否会恢复,或不确认患者是否需要替代性的长期治疗时,CentriMag可提供一个小于30 d的临时性血液循环支持以治疗暂时无法脱离体外循环的患者,其可用于左心室辅助、右心室辅助和双心室辅助[33-39]。

CentriMag系统包括CentriMag泵、第二代CentriMag主控制台、CentriMag电机、Mag监视器、流量探头和CentriMag引流和回流套管,分为CentriMag(成人款)和PediMag(儿童款)两款,流量分别为1.5 L/min和10 L/min,均采用全磁悬浮离心泵驱动技术,泵转速为5 500 r/min的低转速,器械相关血栓发生率低至2.5%[34-35]。当泵插入电机并启动时,内部叶轮电磁悬浮并居中(全磁悬浮技术)。在患者支持期间,控制台用于控制泵速、产生血流,并监控系统的运行。除此之外,CentriMag系统还可接入氧合器模块,用于<6 h的紧急心肺支持。使用CentriMag的缺点是相比经皮装置,CentriMag需要正中开胸,技术要求较高,创伤较大。目前国内尚未开展此项技术。

2.6 短期RVAD

短期RVAD包括轴流泵装置和体外离心泵装置,可直接降低右心房和右心室压力,增加通过肺动脉的血流量,在保留或辅助左心室功能的情况下,使平均肺动脉压、左心室前负荷及心排血量增加[40-41]。包括Impella RP、Tandem RVAD、ProtekDuo RVAD、VA-ECMO及CentriMag RVAD等几种装置(图2)。RVF行MCS的指征包括急性右心室心肌梗死、急性肺栓塞、严重肺动脉高压和LVAD植入后RVF相关的心原性休克。RVAD植入的禁忌证包括机械性三尖瓣或肺动脉瓣、重度三尖瓣或肺动脉瓣狭窄或反流、不利于支持装置插入的肺动脉壁病变及右心房或腔静脉壁血栓。

Direct RV Bypass:直接右心室搭桥;Indirect RV Bypass:间接右心室搭桥;RA:右心房;PA:肺动脉;RVAD:右心室辅助装置;VA-ECMO:静脉-动脉体外膜氧合;Axial Flow:轴流;Extracorporeal Centrifugal Flow:体外离心流

2.6.1 Impella RP Impella RP(Abiomed)是一种经皮轴流泵RVAD,其工作原理与其他Impella设备相同。它是用一个23F鞘将系统通过股静脉送入肺动脉,入口在下腔静脉或右心房,出口在肺动脉,将血液从下腔静脉或右心房直接输送到肺动脉循环。尽管缺乏在RVF情况下普遍或常规使用Impella RP的数据,但其已获得紧急使用授权,专门用于治疗与新型冠状病毒感染相关的RVF,包括肺栓塞患者。目前还缺乏针对右心室MCS装置的大型随机对照试验。2015年,RECOVER RIGHT试验前瞻性研究了12例急性心肌梗死和18例心脏手术后患者使用Impella RP装置治疗难治性RVF的效果,Impella RP启动后即刻中心静脉压和心脏指数改善,强心药及升压药撤离[43]。虽然该试验未观察其对临床结果的影响,但Impella RP患者的30 d(或出院)生存率约为73.3%,出院患者生存超过180 d,最常见的不良事件是出血和溶血[44]。

2.6.2 TandemHeart RVAD TandemHeart RVAD(TH-RVAD)使用体外离心泵和2个静脉管道将血液从右心房输送到主肺动脉,第一个21F流入管放置在右心房中,第二个21F流出管插入主肺动脉中。大多数TH-RVAD置管通过两侧股静脉通路开展,流出端经右股静脉植入主肺动脉,流入端经左股静脉植入右心房。在躯干较长的患者(从股静脉到第五肋间的距离超过58 cm),可通过右侧颈内静脉将流出端放置在主肺动脉中。如果存在股静脉通路的限制,包括感染、血栓形成或下腔静脉滤过器,也可使用这种方法。当使用右颈内入路时,流出端通过右颈内入路放置在主肺动脉中,而流入端通过股静脉放置在右心房中。也可使用Protek Duo双腔管与TandemHeart泵联合使用,一个管腔作为流入端放在右心房,一个管腔作为流出端放在主肺动脉,并且可接氧合器进行体外氧合。

TandemHeart(LivaNova)尚未被FDA批准用于右心室支持(右心室到肺动脉),但已有报告显示了其可行性,并且是在多种情况下报告的,包括急性心肌梗死[45-47]、LVAD植入后[42]、严重肺动脉高压[48]、严重急性二尖瓣反流[49]及原位心脏移植后排斥综合征[50]。2011年,一项单中心经验报告了9例不同病因RVF患者在TH-RVAD植入24 h内平均动脉压、右心房压、心脏指数、右心室每搏量和混合静脉氧饱和度的改善,院内死亡率为44%,在TH-RVAD放置延迟的患者中死亡率最高,器械植入过程中或植入后均未观察到机械并发症[51]。2014年,THRIVE注册研究回顾性分析了8个中心接受TH-RVAD的46例患者,主要病因包括心肌炎、心肌梗死、慢性左心衰竭、瓣膜手术前、冠状动脉旁路移植、原位心脏移植和LVAD植入后,在TH-RVAD植入后48 h,血流动力学参数包括平均动脉压、右心房压、肺动脉收缩压和心脏指数均明显改善,院内死亡率为57%,继发于急性心肌梗死或LVAD植入后的RVF患者死亡率最低,年龄增加、双心室衰竭和心肌梗死溶栓后严重出血是死亡的主要原因[52]。目前,TH-RVAD尚需更多大型临床试验来证实其疗效。

2.6.3 ProtekDuo RVAD ProtekDuo RVAD(CardiacAssist, Inc.)在设计上与Impella RP不同,它是一种双腔经皮RVAD,可将血液从右心房引入肺动脉,并连接到外部离心泵。该系统支持高达5 L/min的血流量,并可插入氧合器进行ECMO。ProtekDuo有两种尺寸(29F和31F),通常通过右颈内静脉插入,从右心房引流同时回输血液到肺动脉。ProtekDuo需要与体外离心泵结合完成右心室辅助,目前可连接的体外离心泵有TandemHeart(LivaNova)、CentriMag(Abbott)等。

ProtekDuo RVAD尚缺乏大型临床试验证据。在一项ProtekDuo RVAD支持下的17例RVF患者的双中心经验报道中,23%的患者成功撤离,然而超过40%的患者在泵流充足的情况下死亡[53]。该装置的优点包括避免胸骨切开,特别是在可能曾做过手术或可能是移植候选者中,在某些情况下,被预先用于接受持久LVAD植入的患者的右心室支持[54]。目前国内尚无此技术。

2.6.4 CentriMag RVAD CentriMag RVAD(Abbott)由一个体外离心泵、一根流入管连接右心房及一根流出管连接肺动脉组成,可产生10 L/min流量,使用时间可达1个月。一般来说,CentriMag RVAD需要胸骨正中切开,并且在外科手术室内进行植入,创伤较大,技术要求较高。但也有报道CentriMag与ProtekDuo双腔管组合成经皮右心室辅助是可行的[55],并且创伤小、并发症少、支持时间长、必要时可联合氧合器。目前国内尚未开展此技术。

2.7 短期MCS的主要并发症

短期MCS的预后与并发症有一定关系,这些并发症可能跨越心血管、血液学、免疫和神经系统,也可能是机械泵本身固有的并发症。并发症各不相同,必须对个别患者的潜在临床益处进行权衡(表1)。

2.7.1 心血管并发症 可能与直接的心脏损伤或血管通路有关。直接的心脏并发症包括瓣膜损伤(主动脉瓣损伤更多见于经主动脉装置,导致主动脉瓣功能不全的早期或晚期发展)以及腔室穿孔(来自心房插管),可能导致分流、心包积液和心脏压塞。血管并发症包括远端肢体缺血和空心血管的剥离,远端肢体缺血的风险与插管大小、患者血管粗细、部署的紧急性和伴随的血管升压剂使用有关。在极端情况下,肢体缺血可能需要截肢。用于ECMO的大股动脉插管导致的肢体缺血危害大,需要采取远端肢体灌注和近红外光谱监测等策略,以帮助减少这一毁灭性并发症的发生。

2.7.2 血液学并发症 包括(但不限于)出血、贫血、血小板功能障碍、血小板减少和血栓形成。尽管有常规的抗凝治疗,但泵内血栓形成的风险仍然存在。对于某些形式的短期MCS(特别是ECMO),心内血液淤滞可增加这种风险,并导致泵内血栓形成和随后的血栓栓塞事件。MCS相关的出血是多因素的,继发于获得性凝血缺陷、高剪切力引起的溶血、血小板减少、通路相关问题和必要的抗凝血等。

2.7.3 感染性并发症 在短期MCS中常见,因为多个通路外部插管,同时出现危重疾病和住院时间延长。感染性并发症范围从局部通路部位感染到全身疾病,包括菌血症和脓毒症。虽然一些机构对接受MCS的患者使用预防性抗生素治疗,但尚无证据支持这种普遍的做法。

2.7.4 神经系统并发症 危重症患者的神经损伤可能是多因素的,但通常归因于MCS装置中微栓子的迁移。短期MCS的血流动力学不稳定的患者往往伴有脑灌注不足、缺氧或代谢紊乱,从而导致脑血管事件。IABP、TandemHeart及其他经皮MCS装置的脑卒中发生率相似,但在ECMO支持的患者中明显更高。

3 中长期MCS

中长期MCS装置主要用于未能进行心脏移植的慢性终末期心衰患者,包括美国国立卫生研究院-各机构间机械辅助循环支持协会(Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support,INTERMACS)分级1～4级的患者和具有高危风险特征的INTERMACS分级5～6级的患者[56]。中长期MCS针对慢性心衰患者可提供较长的机械循环辅助,直到患者等到心脏供体或恢复心脏功能。当患者符合终末期充血性心衰的诊断标准,根据标准需要进行心脏移植治疗时,可考虑将MCS治疗作为BTT应用。其实,MCS并不仅仅是作为心脏移植前过渡治疗手段而发展起来的,最初的设计想法是用它作为一种能取代心脏移植的治疗心衰患者的方法,也就是为心衰患者实施终点治疗(destination therapy,DT)。由于60岁以上人群心衰的患病率明显上升和供心的严重缺乏,使得DT治疗得到发展。随着对机械辅助应用的深入探究和理解,对于不符合心脏移植的患者,使用长期机械辅助作为终点治疗已成为当今长期MCS的一个使用方向。

3.1 LVAD

LVAD的发展大致可分为三代。第一代LVAD属于流体机械中的容积式心脏泵,主要代表产品是Novacor装置和Thermo Cardiosystems装置(HeartMate第一代)。1984年,Novacor装置首次植入人体,也是历史上首次使用电机械VAD。同年,Thoratec公司气动式搏动容积泵首次作为BTT治疗应用于临床。第一代LVAD驱动源结构比较复杂,总体体积较大,作为血泵囊袋的隔膜材料要求比较高,囊袋配有单向流瓣膜,复杂的结构影响了血泵的性能和寿命。第二代LVAD与第一代有所不同,属于流体机械中的轴流血泵,通过高速旋转叶轮产生非搏动持续流输出,具有结构简单、耐耗损、体积小等优点,于1988年第一次用于心原性休克的循环辅助。其主要代表产品有DeBakey/NASA、HeartMateⅡ(Thoratec公司)和Jarvik2000(Jarvik Heart公司)。第三代LVAD在第二代的基础上进行了改进,属于完全悬浮的旋转式辅助装置,取代了叶轮转子体的机械旋转轴,采用非接触式轴承设计,叶轮在血泵中悬浮旋转,可进一步提高血泵的耐受性,更好地防止血栓形成。其大多采用离心泵结构,易植入、体积小、血栓和感染并发症少,是目前临床上最受青睐的植入式心脏辅助装置。早在1950年,磁悬浮轴承技术就已被使用在机械转子上,而直到1992年,Akamatsu等才用磁悬浮技术来研发MCS装置。主要代表产品是HeartWare HVAD(Medtronic公司)、HeartMateⅢ(Thoratec公司)和DuraHeart(Terumo公司)。

3.1.1 机械轴承轴流泵 第二代LVAD以HeartMateⅡ为代表,通过一个轴向配置的血泵,使通过转子的血流路径平行于泵的轴线,能提供6～10 L/min的持续心排血量。这一代心脏辅助装置体积小,耐久性长,从而显著提高了患者的生活质量。对于第二代LVAD,HeartMateⅡ试验随机招募了200例不适合心脏移植的晚期心衰患者,随机分配到第一代搏动式隔膜泵组(66例)和第二代恒流泵(HeartMateⅡ)组(134例),主要终点为2年无卒中生存率和维修、更换设备的二次手术率,次要终点为总生存率、不良事件发生率、生活质量和功能能力。结果提示,与第一代搏动式隔膜泵组相比,第二代恒流泵组患者的无卒中生存率更高,更换设备的二次手术率较低,两组的生活质量和功能能力均显著改善[57-58]。因此,HeartMateⅡ于2008年被FDA批准用于心脏移植前的辅助支持治疗,于2010年被批准用于永久替代治疗。Jarvik2000也是常用的机械轴承轴流泵,一项日本的前瞻性研究纳入了13家医院的83例患者,分析了患者植入Jarvik2000作为心脏移植前过渡治疗的数据,中位随访时间为191 d。研究结果显示,患者的1、2年总生存率分别为85.0%和79.3%,死亡原因包括卒中、感染和器械故障。常见的不良事件包括大出血(27.7%)、新发感染(31.3%)、卒中(20.5%)和器械故障(20.5%),17例患者新发主动脉瓣反流,但Jarvik2000植入后的中期生存率比较令人满意[59]。

3.1.2 混合悬浮离心泵 美敦力公司的HeartWare HVAD是一种混合磁悬浮和液力悬浮的小型离心泵,可消除摩擦、发热和部件磨损,排量为50 ml,心输出容量为10 L/min。该产品于2009年获批在欧盟国家上市,2012年获得FDA批准用于BTT,2017年扩展至DT,获批DT后植入数量超过6 000例,2009—2019年总植入量约为1.9万例[60]。有报道称,HeartWare HVAD可能会导致患者卒中风险增加[61-63]。近期的一项研究中,3 076例(49.6%)患者接受HeartWare HVAD治疗,中位随访时间为12个月,结果显示接受HeartWare HVAD的患者发生神经系统不良事件更多(16.4%比6.4%,P<0.001)[64],由于严重不良事件,该产品于2021年6月被宣布退市。美敦力公布的主要原因,其一是HeartWare HVAD导致的脑卒中的发生率、死亡率高于同类产品;其二是产品设计层面,HeartWare HVAD血泵在因掉电而停转情况下可能无法重新启动,或无法立即重新启动,导致危及生命的严重后果。

3.1.3 全磁悬浮离心泵 全磁悬浮离心泵是MCS领域的最新进展,代表产品HeartMateⅢ由Thoratec公司开发,是全球首款利用磁悬浮技术的完全植入式心脏泵,转子通过磁力悬浮,血液流动通道宽,可以最大限度地减少剪切力,同时不使用机械轴承的无接触旋转消除了磨损和发热;人工脉冲避免血液淤滞,避免血栓形成,最大程度减少不良事件。HeartMateⅢ于2017年被FDA批准用于BTT,2018年获批用于DT,已成为目前全世界最常用的LVAD,其转速为3 000～9 000 r/min,流量10 L/min。一项多中心随机对照试验对第三代LVAD产品HeartWare HVAD与HeartMateⅡ进行了比较,纳入446例患者,2∶1分配至HeartWare HVAD与HeartMateⅡ治疗组,研究终点为患者2年的无致残性卒中生存期及无设备故障生存期。结果显示,与HeartMateⅡ组相比,HeartWare HVAD组患者的无致残性卒中生存期和无设备故障生存期明显延长,然而HeartWare HVAD组的卒中发生率高于HeartMateⅡ组,不过后者的设备故障率则更高,两组的生活质量和功能能力改善程度相似[65]。2018年发表的一项研究纳入了366例终末期心衰患者,1∶1随机分配到HeartMateⅢ组和HeartMateⅡ组,主要终点为患者2年的无致残性卒中、无再次手术生存率。结果发现,HeartMateⅢ组、HeartMateⅡ组分别有79.5%、60.2%的患者出现主要终点。同时,HeartMateⅢ组患者在器械故障再次手术以及卒中等方面均优于HeartMateⅡ组[66]。HeartMateⅢ在2017年被批准用于心脏移植前辅助支持治疗,并且在2018年被批准应用于永久替代治疗。

3.1.4 LVAD的并发症 分为LVAD特有的并发症和相关的并发症,前者包括抽吸事件、血栓形成、泵发生机器故障等,后者主要有出血、脑卒中、感染、RVF、心律失常和主动脉瓣反流。

(1)血液相容性相关并发症:包括出血、血栓形成、脑卒中等,是导致接受LVAD治疗的患者残疾、死亡、再入院的主要原因。LVAD术后患者,栓塞性或出血性脑卒中是死亡的主要原因之一[67]。虽然在一些研究中,有无脉动性对卒中结果似乎无直接影响,但由于无脉动性可导致血管内皮功能障碍、血栓等,同样是脑卒中的高危因素[68]。因此,对于连续流心脏泵与脉动性的结合,可明显降低LVAD术后患者的长期卒中风险,使患者的生存率和生活质量明显提高[69]。同时,需要确定每位患者最佳抗血小板和抗凝血的作用,在出血和血栓形成之间取得恰当平衡对于减少这两种并发症非常重要。

(2)RVF:LVAD早期RVF的报道发生率为6%～44%,是导致LVAD植入术后死亡的重要原因。RVF定义为右心室功能障碍的持续体征和症状,中心静脉压(central venous pressure,CVP)大于18 mmHg;在左心房充盈压力没有增加的情况下,心脏指数小于2.0 L·min-1·m-2;放置RVAD,或在植入LVAD后静脉使用正性肌力药物或一氧化氮超过14 d,也符合该定义[70]。目前认为除药物治疗外,对术后RVF比较有效的治疗方法是植入BiVAD,但可长期使用的BiVAD还在研发中[71]。因此,术前右心功能的评估尤为重要,多年来许多RVF的预测风险模型已被开发出来,这些模型均是基于对发生RVF的患者与未发生RVF的患者进行的回顾性分析。其主要局限性是,它们在很大程度上忽略了麻醉的影响、胸内压力变化、正压通气和容积变化所带来的许多生理变化。此外,这些模型很少考虑到泵对心室容积、压力和室间隔功能的影响。在评估右心室时,我们应结合血流动力学值(肺动脉脉动指数、CVP与肺毛细血管楔压比值)和超声心动图数据(右心室/左心室直径、三尖瓣反流严重程度、右心室自由壁收缩功能、三尖瓣环平面收缩偏移)来评估RVF的严重程度。在没有任何标准化方法的情况下,这在很大程度上是主观的和凭经验的。因此,选择患者最重要的因素是优化,以防止需要放置RVAD。这些方法包括术前积极利尿降低CVP(不伴随肌酐的升高),理想情况下低于10 mmHg,以及使用正性肌力药物(优化外周灌注,同时缓解肝脏充血)。其他需要考虑的因素包括术中尽量减少输血,在整个手术过程中使用吸入性肺血管舒张剂,以及维持更大的平均全身血压超过70 mmHg,以优化右心室性能[70]。

(3)感染:感染是死亡的独立预测因子[72],感染性并发症的一个主要因素是需要使用电流传动系统技术。减少植入装置与外界的联系将是减少感染性并发症的最直接手段。创建一个可靠的植入式电源而没有过多的植入元件,以及合适的电源尺寸是目前主要的技术障碍,但我们相信未来有望实现这一目标。

3.2 TAH

人们从20世纪60年代中期开始探索人工心脏,百余年来人工心脏的材料发展迅速,如SynCardiaTAH、AbioCorTAH、CarmatTAH等,总体上分为气动式TAH和电动式TAH,提供左心系统和右心系统的动力,满足生理性变化的需要。目前,临床上应用的TAH主要是SynCardiaTAH和AbioCorTAH两种:(1)SynCardiaTAH是美国FDA批准的唯一用于过渡到心脏移植的TAH,是目前临床上唯一可长期替代双心室的MCS装置,已被植入约2 000例患者中[73]。SynCardiaTAH由2个聚氨酯材料的人工心室、2个机械瓣、驱动气体管道及体外驱动装置组成。人工心室由聚氨酯膜分隔为一个气囊和一个血囊。体外压缩空气和气囊连接,收缩期通过气体充盈气囊,压迫血囊,推动血液流动;舒张期气体从气囊中抽出,血液充盈血囊,瓣膜保证血液单向流动。体外气动源可调节频率、收缩期时间和驱动压力,并对其工作状态进行监测。有中心报道SynCardiaTAH植入后存活率与接受心脏移植的患者相似,有研究证实该设备是有效且安全的心脏置换装置[74]。(2)AbiocorTAH采用电磁驱动的液压驱动模式,该系统用电力驱动液体流动,模仿心室的收缩和舒张功能。其采用了经皮能量传输系统(TET),可通过无线能量传输实现装置的全体内植入,避免了驱动导线常引起的感染和不便。

4 国产MCS

目前,我国应用的中长期MCS主要有重庆永仁心(EVAHEARTⅠ)、苏州同心(CH-VAD)、航天泰心(HeartCon)和深圳核心(CorHeart 6),见表2。

表2 已通过美国食品药品监督管理局认证的和国产的心室辅助装置

4.1 重庆永仁心EVAHEARTⅠ

重庆永仁心成立于2014年,主研产品为植入式LVAD——EVAHEART(人工心脏),该产品是由日本早稻田大学、东京女子医科大学、日本产业技术综合研究所、日本太阳医疗技术研究所等科研机构共同研发。EVAHEARTⅠ于2019年已获国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)批准上市,日本(2010年)、欧盟(2012年),并获得FDA的IDE许可(有条件豁免)。EVAHEART植入式LVAD采用离心泵和独特的纯水密封设计,具有低转速、大流量、高耐久、良好的生物相容等特性,临床使用转速为1 600～2 200 r/min,对血液破坏小,血泵直径51 mm,厚度67 mm,重量262 g,管道采用大直径(内径16 mm)设计,最大流量可达20 L/min以上,可实现生理性脉动血流,有助于降低RVF、主动脉瓣关闭不全、消化道出血等发生风险。EVAHEART植入式LVAD主要为进展期难治性左心衰患者血液循环提供机械支持,包括BTT和DT。当前最长使用患者达到10.5年。

4.2 苏州同心CH-VAD

苏州同心CH-VAD由中国医学科学院阜外医院团队和苏州同心医疗团队联合开发,采用全磁悬浮技术,重量186 g,血泵直径50 mm,厚度26 mm,最大流量为10 L/mim。CH-VAD于2018年进入临床(25例,临床终点为存活3个月),2019年3月在中国医学科学院阜外医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院、福建医科大学附属协和医院等开启临床试验,于2021年获得NMPA批准用于短期辅助BTT。

4.3 航天泰心HeartCon

航天泰心HeartCon(“火箭心”),直径45 mm,厚度53 mm,质量185 g,功耗5 W,其流量为10 L/min。该设备采用双悬浮磁液、电控双冗余、泵机一体化等技术,具有质量轻、体积小、温升低等特点。该产品已于2019年3月开展临床试验(50例),并于2022年获批NMPA用于BTT。

4.4 深圳核心CorHeart 6

深圳核心医疗研发的CorHeart 6,血泵重量仅90 g,血泵直径34 mm,厚度26 mm,是全球体积最小、重量最轻的可植入式全磁悬浮人工心脏,具有血液相容性、功耗小、发热少等特点,且术中侵犯性小,术后患者恢复快,可应用于儿童患者。术后长期佩戴的体外控制器和电池的重量仅800 g,减轻负载,出行更便利。该设备于2021年启动多中心临床试验,于2023年获批NMPA用于BTT。

5 展望

随着人口老龄化和心血管疾病的增加,终末期心衰患者数量逐年增多,MCS的应用越来越受到关注。VAD是目前应用最广泛的人工心脏,它旨在通过机械或生物机械手段,改善心脏功能,帮助患者渡过心衰或其他严重心血管疾病的治疗过程。

未来,MCS装置有望得到更广泛的应用。一方面,随着心血管疾病患者的增加,医疗界需要更加有效的治疗方法来改善患者的生活质量和预后。另一方面,随着技术的进步,MCS装置将更加可靠、安全、有效,并且能够更好地满足患者的需求。

MCS装置应用技术的研究和发展将集中在以下几个方面:(1)优化设计和材料:研究人员将继续努力优化左心辅助系统的设计和材料,以提高其可靠性和耐用性,并减少并发症的风险;(2)智能化控制:随着人工智能和机器学习技术的发展,未来MCS装置将更加智能化,能够根据患者的身体状况和需求自动调整辅助水平,以提供最佳的治疗效果;(3)生物相容性:为了减少排斥反应和感染等并发症的风险,研究人员将更加注重开发与人体相容的材料和系统;(4)移动医疗:随着移动通信技术的发展,未来MCS装置将更加便携,可以方便地在医院外的环境中使用,这将为患者的治疗和康复带来更大的便利;(5)成本效益:随着医疗成本的增加,研究人员将更加注重MCS装置应用技术的成本效益分析,以确定其在不同国家和地区的可行性。

总之,MCS装置将有更加广泛的应用前景,并为心血管疾病患者带来更好的治疗选择。

利益冲突：无