阿尔茨海默病患者血清Ghrelin的表达水平及临床意义

徐晓霞,朱葛敏,赵瑞

(1.武警陕西省总队医院门诊部;2.西安市中心医院神经内科;3.陕西省人民医院神经内一科,陕西 西安 710054)

阿尔茨海默病(alzheimer disease,AD)病理主要表现为大脑β淀粉样蛋白沉积及Tau蛋白过度磷酸化,认识功能障碍是其主要表现之一[1-3]。目前,AD发病率呈不断增长,及时有效地诊断和治疗AD尤为关键[4-6]。目前,临床诊断AD尚无高敏感性和特异性的生物标志物,故而误诊率较高,影响治疗及预后[7-8]。生长激素促泌素(Ghrelin)是人体生长、代谢过程中的一种重要肽,其与认知功能障碍的发病关系紧密,其水平异常对AD发生、发展可能存在一定的作用。因此,本研究旨在探讨AD患者血清Ghrelin的表达水平及临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2019年3月至2022年3月武警陕西省总队医院收治的48例AD患者为研究对象(病例组),其中男性29例,女性19例;年龄(68.89±7.43)岁;病程(3.56±1.18)年;体质量指数(BMI)(22.84±1.95)kg/m2。另纳入本院同期52名健康体检者作为对照组,其中男性30例,女性22例;年龄(68.42±7.51)岁;BMI(22.76±1.82)kg/m2。两组对象一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：(1)诊断依据符合美国国立神经病学语言交流障碍和AD及相关疾病协会制定的关于AD标准,表现下列二者同时存在者：记忆缺损;至少有以下一个认知障碍：执行管理能力障碍、失认、失用、失语;符合上述多方面认知缺陷造成社交、职业功能障碍,社交能力和职业能力与发病前明显下降,缓慢起病,持续进展;(2)临床资料完整;(3)签署知情同意书。排除标准：(1)颅脑外伤、颅内肿瘤者;(2)感染性疾病、自身免疫性疾病者;(3)严重肝肾功能异常、心功能不全者;(4)精神类疾患,如精神分裂症、抑郁症、癫痫等,叶酸或维生素B12缺乏、甲状腺功能减退等能引起痴呆的系统性情况。本研究符合《赫尔辛基宣言》要求。

1.2 AD病情严重程度判断标准

依据《神经病学》[9]第7版相关标准。采用临床痴呆评定量表(CDR)相关分级标准评估患者病情严重程度,其中CDR评分1分为轻度AD,CDR评分2分为中度AD,CDR评分3分为重度AD,信度0.94,效度0.89。

1.3 血清Ghrelin水平测定

采集受试者清晨空腹外周静脉血3 mL,置入抗凝试管中,并振荡摇匀,静置30 min后以离心半径10 cm、2 500 r/min离心10 min,留取上清液。采用酶联免疫吸附试验测定血清Ghrelin水平,严格依据Ghrelin试剂盒(上海江莱生物科技有限公司)说明书标准测定。Ghrelin正常值150～10 000 μg/mL。

1.4 简易精神状况评定量表(MMSE)AD患者MMSE评分界限

文盲<18分,小学<21分,中学及以上学历<24分。

1.5 观察指标

(1)比较AD组与对照组血清Ghrelin水平;(2)比较AD组与对照组MMSE评分;(3)不同特征AD患者血清Ghrelin水平;(4)不同病情严重程度AD患者血清Ghrelin水平。

1.6 统计学分析

2 结果

2.1 AD组与对照组血清Ghrelin水平比较

AD组血清Ghrelin水平为(73.84±17.43)μg/mL,低于对照组(3182.35±438.47)μg/mL(t=49.062,P<0.05)。

2.2 AD组与对照组MMSE评分比较

AD组MMSE评分为(20.63±3.24)分,低于对照组的(28.23±1.08)分(t=15.986,P<0.05)。

2.3 影响AD患者血清Ghrelin水平的单因素分析

不同性别、年龄和BMI患者血清Ghrelin水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。病程>3年患者血清Ghrelin水平低于病程≤3年(P<0.05)。见表1。

表1 影响AD患者血清Ghrelin水平的单因素分析

2.4 不同病情严重程度AD患者血清Ghrelin水平比较

方差分析显示,不同病情严重程度AD患者血清Ghrelin水平比较,差异有统计学意义(F=66.165,P<0.001),且重度组<中度组<轻度组(P<0.05)。见表2。

表2 不同病情严重程度AD患者血清Ghrelin水平比较

2.5 Ghrelin水平对AD患者诊断价值的ROC曲线分析

以MMSE评分作为金标准,经ROC曲线分析显示,血清Ghrelin诊断AD的曲线下面积(AUC)为0.948,截断值为86.06 μg/mL,预测敏感度、特异度分别为87.5%、91.7%。见表3。

表3 Ghrelin对AD诊断价值ROC曲线分析

2.6 Ghrelin与病程和MMSE评分相关性分析

经Pearson分析显示,Ghrelin与病程呈线性负相关(P<0.05),与MMSE评分呈线性正相关(P<0.05)。见表4。

表4 Ghrelin与病程和MMSE评分相关性

3 讨论

AD是以进行性痴呆为特征和不可逆的一种神经系统退行性疾病,其发病率逐年增加,对社会、家庭和病患造成沉重的负担[10-12]。随着病情的发展,AD患者记忆力减退、语言障碍、视觉空间技能损害、思维迟钝、注意力散漫和情感障碍及人格变化等特点[13-15];同时伴随着社会活动能力和自身生活能力的减退[16-17]。目前,关于AD具体发病原因仍未完全明确,缺乏有效的治疗方法[18-20]。因此,采取及时有效的诊断和治疗AD方法具有重要意义[21-23]。

本研究显示,AD组血清Ghrelin水平低于对照组,由此可见AD患者血清Ghrelin水平下降,分析其原因可能是由于Ghrelin对多巴胺能神经元具有保护作用和抗氧化作用,促进多巴胺能神经元释放多巴胺,刺激多巴胺能神经元异常放电,并且对AD引起的认知功能、自主神经功能具有调节作用;病程>3年血清Ghrelin水平低于病程≤3年,由此可见AD患者随着病程延长血清Ghrelin水平下降,可能是由于随着病程延长患者病情不断进展有关,但其具体原因尚未完全明确,还需后续做多中心、多样本深入研究,以期提供可靠依据。血清Ghrelin预测AD敏感度、特异度分别为87.5%、91.7%,由此可见Ghrelin预测AD患者具有良好的灵敏度和特异度。重度AD组血清Ghrelin水平低于轻度AD组和中度AD组,且中度AD组低于轻度AD组,由此可见AD患者Ghrelin水平随着病情加重水平越低;此外,Ghrelin与病程负相关,与MMSE评分正相关。Ghrelin主要是由28个氨基酸残基组成的一种内源性脑肠肽,Ghrelin及其生长激素促分泌素受体(GHSR)在中枢神经系统广泛分布。Ghrelin可增强记忆和学习能力,具有神经保护作用。GHSR是含7个跨膜结构域的一种G-蛋白耦联受体,主要表达于海马区、腹侧被盖区、下丘脑及黑质致密部等多个大脑区域。有学者研究[24]表明,许多生物学功能都是Ghrelin通过与GHSR1a结合介导的,如促进睡眠、增强记忆功能、保护心血管、调节胃肠功能、促进摄食、调节能量代谢及促进生长激素分泌等,不仅能够调节一般生理功能,同时还对下丘脑及下丘脑外的中枢神经系统具有调节功能,以及对高级脑功能具有重要影响。黄东明等[25]研究显示,AD患者血清Ghrelin水平均低于健康志愿者,且AD患者血清Ghrelin水平与促甲状腺激素、总三碘甲状腺原氨酸、游离三碘甲状腺原氨酸、总四碘甲状腺原氨酸、游离四碘甲状腺原氨酸呈正相关,由此可见提高Ghrelin水平可在AD患者甲状腺激素代谢紊乱中具有保护作用。

综上,AD患者血清Ghrelin水平下降,且与患者病程、病情严重程度及MMSE评分明显相关,具有重要临床研究价值。本研究局限之处,病例数可能偏少,造成统计结果可能会出现偏倚,因此还需后续增加样本量深入研究,提供可靠临床参考依据。