深部脑刺激治疗酒精使用障碍研究进展

甘鸿,江海峰,赵敏

酒精使用障碍(alcohol use disorder,AUD)是最常见的成瘾性疾病之一,不仅危害患者身心健康,还是重大的公共卫生问题,造成严重社会经济负担,甚至危害社会稳定与和谐[1]。目前AUD的治疗多是药物与心理治疗,但是AUD患者对酒精相关线索的敏感性及注意偏向增加,冲动性饮酒的控制能力下降,而酒精又非常普遍且极易获得,从而导致AUD患者反复复饮,难以彻底治疗[2]。

深部脑刺激(deep brain stimulation,DBS)是近年来发展起来的新型精准干预技术,可靶向干预脑深部核团,调节脑功能,改善患者症状[3]。DBS在多种神经与精神疾病的治疗中发挥着重要作用,在AUD中也有不少探索性应用,有望成为AUD的新治疗手段[4]。本文总结既往研究,探讨了DBS治疗AUD的潜在疗效、不良反应、作用机制,及未来研究方向。

1 DBS治疗酒精使用障碍的疗效研究

Pinel等[5]在1975年便初步探索了DBS对酒依赖大鼠的疗效,结果发现在酒精脱瘾期,靶向杏仁核的DBS刺激不但没有治疗作用,反而加重了戒断症状,增加了癫痫发作易感性,该研究虽然得到了预期外结果,但也证明了DBS对深部核团具有一定的调控作用,可能需要探索不同靶点,不同刺激参数的治疗效应。此后在其他成瘾性疾病有了不同靶点的DBS研究,其中研究最多、疗效最肯定的靶点是伏隔核(Nucleus accumbent,NAc)[6-7]。NAc-DBS在AUD的疗效直到2007年Kuhn等[8]在治疗一例严重焦虑、抑郁障碍患者时被“意外”发现,患者在接受NAc-DBS治疗后酒精完全戒断,AUDIT评分从28下降到1,渴求也明显下降,而焦虑抑郁症状并没有明显改善。此后Heinze等[9],Müller等[10],Voges等[11],Leong等[12],Davidson等[13]等多个团队应用Nac-DBS治疗AUD的结果是令人喜悦的,多数被试完全戒断,少数被试在治疗期间复饮,但饮酒量和次数均较前明显减少。

前期研究多是系列案例报告,样本量也较少。Bach 等[14]发表了一项NAc-DBS治疗AUD的随机双盲对照研究,招募了12例难治性AUD被试,比较了6个月的DBS-OFF组和DBS-ON组的疗效。结果发现6个月时两组戒酒天数、渴求、快感缺乏存在组间差异,但复饮率、平均饮酒量、重度饮酒天数比例,焦虑、抑郁、生活质量均未有明显差异。6个月后两组均DBS-ON刺激,在18个月随访时,两组在上述结局指标无明显差异,但较基线均有改善。虽然本项研究主要结局指标(复饮率)在随机双盲对照阶段(0～6个月)差异没有统计学意义(可能与样本量较少有关),但在开放标签试验阶段(6～18个月)发现在DBS治疗前后被试的酒精使用情况、情绪、生活质量等均明显改善。

目前DBS研究的干预靶点多为NAc,刺激参数多为130 Hz,90 μs,3～5.3 V,总体疗效是值得认可的(表1)。Leong等[12]招募了8例被试,应用靶向ACC进行了DBS低频(6 Hz和10 Hz)干预研究,结果发现半年随访时被试酒精渴求平均减少60.7%,这也提示了不同靶点干预对AUD也可能具有治疗作用,但目前不同靶点与参数的研究较少,疗效究竟如何仍有待进一步探索。此外,AUD的神经病例机制涉及多个关键脑区,可能单靶点的疗效有限,将来多靶点干预也将是一个重要研究方向。

2 DBS治疗酒精使用障碍的不良反应

DBS技术自1947年首次被应用以来已经发展多年,目前技术逐步成熟,在许多神经与精神疾病中均有较多应用,比如原发性震颤、帕金森病、肌张力障碍、癫痫、强迫障碍等等,总体安全性与耐受性均较好[3]。

在DBS治疗AUD的研究应用中,有3例被试报告了严重不良事件:术后内置脉冲发射器(internal pulse generator,IPG)感染,在更换IPG及抗感染治疗后得到改善[12-13],这一严重不良事件在DBS治疗其他疾病中也偶有发生,可能与被试的营养状况和抵抗力有关。而其他不良事件主要包括头疼、头皮瘙痒、轻躁狂、抑郁发作、嗜睡、疲劳、动力缺乏、性欲下降、勃起功能障碍、入睡困难、对手术疤痕的不满等,这些不良事件都是轻到中度的短暂不适,且经过对症治疗后均能改善(表1)。目前看来DBS对于难治性AUD患者是一种安全且颇具前景的新治疗选择。

3 DBS治疗酒精使用障碍的机制研究

酒精成瘾是一个非常复杂的病理生理过程,涉及多种神经递质与脑区。奖赏环路的多巴胺功能异常导致了成瘾者奖赏学习和强迫性觅药行为是目前比较公认的成瘾病理生理假说[25]。而酒精作为中枢神经系统抑制剂,长期大量摄入还会导致γ-氨基丁酸(GABA)受体功能下降,在酒精戒断后中枢的抑制作用明显减弱,交感神经反跳性兴奋,出现戒断反应。此外,与酒精成瘾有关的神经递质还包括作用于奖赏环路的阿片肽类、谷氨酸、5-羟色胺、乙酰胆碱和内源性大麻素等[26]。而NAc作为奖励环路的核心脑区,在酒精成瘾中起着关键性作用。所以大量DBS干预研究将NAc作为研究靶点,以期望改善奖赏环路功能与患者症状。

针对酒精成瘾的病理生理基础,近年来多项研究探索了Nac-DBS治疗AUD的机制(表2)。Heinze等[9]在DBS手术植入后刺激前探索了被试执行酒精线索注意偏向任务时局部场电位(LFP)变化,结果发现患者对酒精线索的注意偏向与NAc的LFP电位明显相关,验证了NAc在酒精成瘾中的核心作用。Kuhn等[17]进一步验证了AUD患者在接受NAc-DBS治疗前后错误相关负波振幅随着刺激时间的增加而增加(从基线的-3.2mV,到一年随访时的-4.8mV)。近年来的两项PET/CT结果显示NAc-DBS使扣带回、颞极、楔前叶、海马激活增加[18],而NAc激活及NAc-视觉皮质之间的功能连接降低[13],NAc-视觉关联皮质连通性的减少也与对酒精的渴望的下降[27]有关,从而降低AUD复饮率。

表2 DBS治疗酒精使用障碍的机制研究

虽然DBS治疗AUD的机制研究仍较少,但在其他物质成瘾的研究中也间接验证了NAc是奖赏环路中调控动机和奖赏的关键脑区,而NAc-DBS可抑制成瘾者过度激活的奖赏环路功能,从而降低成瘾者渴求,避免复饮复吸。McCracken等[28-29]发现高频NAc-DBS抑制锥体细胞放电,并通过纹状体逆向增强眶额叶皮质的LFP慢波振荡。而多位点LPF研究发现与低频或伪DBS相比,高频DBS不仅协调了内侧前额叶、外侧眶额叶、背侧丘脑和NAc之间的慢波震荡一致性,还产生了广泛β和γ功率的增加。相比之下,低频DBS可提高NAc和丘脑的θ功率。作者认为NAc-DBS可以通过同步抑制增强多脑区间节律一致性,从而使异常活动的神经环路功能正常化。目前DBS治疗AUD的机制研究仍存于起步阶段,其确切机制仍需更多的基础和临床研究来进一步验证。

4 总结

虽然目前看来NAc-DBS在治疗AUD上有着良好的疗效以及短暂可耐受的不良反应,颇具应用前景。但目前研究多为病例报告,循证证据等级较低,样本量较小。所以迫切需求大样本、多中心高循证证据等级的研究来验证NAc-DBS治疗AUD的疗效与机制。此外,AUD神经病例机制涉及多个关键脑区与多种神经递质,针对AUD群体寻找稳定可靠的神经标志物,开展个体化、精准化的多靶点联合干预可能成为未来的研究方向。