光照治疗对双相抑郁的疗效与安全性的回顾与新进展

赵宽,洪武,陈俊,方贻儒

双相情感障碍(bipolar disorder,BD)是慢性和复发性的精神疾病,在情感、活动和思维中表现出两极性,包括躁狂(Mania)或轻躁狂(Hypomania)和抑郁的发作[1]。其中双相抑郁的发作次数更频繁,并且与其他精神疾病如单相抑郁相比,其反复自残、自杀风险更高[2]。但目前针对双相抑郁治疗有效的药物有限,其中抗抑郁剂疗效不确定,并可能有转躁的风险[3]。光照治疗(light therapy,LT)作为一种自然的、低风险的物理治疗方式,既往主要用于改善季节性情感障碍(seasonal affective disorder,SAD),然而近年来不少研究发现LT也可用于治疗双相抑郁,且拥有较好的疗效和安全性。因此,本文就LT对双相抑郁的疗效与安全性的回顾及其新进展作一综述。

1 光疗与双相抑郁

与MDD不同,生物节律紊乱作为BD的核心表现更加明显,在该疾病的病理生理学中发挥重要作用[4]。其中昼夜节律紊乱可能是BD患者高激活和低激活状态切换的驱动因素[5]。而LT主要通过调整生物的昼夜节律和自主神经功能从而改善抑郁症状[6]。

1.1 昼夜节律功能紊乱 哺乳动物躯体的昼夜节律变化,包括睡眠-唤醒过程以及神经递质和激素分泌受到下丘脑中视交叉上核部分(suprachiasmatic nucleus,SCN)中的生物钟调节,每个周期约24 h。正常情况下,光线通过视网膜转换信后传导至SCN,引起兴奋性神经递质释放,激活周期基因转录,使节律形成[7]。而BD中昼夜节律基因如CLOCK基因等常常发生变异,从而影响下游环路中褪黑素的分泌。褪黑素在昼夜节律的同步和调节中起重要作用,因受到光照抑制而主要在夜间分泌。研究发现BD患者的褪黑素分泌峰值时间延迟,分泌总量减少,而相移模型假说认为褪黑素的改变,会引起SAD、BD等情绪障碍患者的睡眠-觉醒周期的错位,从而出现昼夜节律障碍[8]。在BD中常表现为特征性的延迟睡眠模式(delayed sleep phase,DSP),即因睡眠周期延迟3～6 h而导致入睡困难和早晨嗜睡[9]。

1.2 光照改善抑郁症状 有研究发现在早晨增加光照会导致褪黑素分泌节律的相位提前,而傍晚的光线则使其延迟。因此通过定时、定量暴露于清晨亮光中可以调节并稳定BD患者的昼夜节律[10]。除褪黑素外,5-羟色胺(5-HT)同样受到光照的影响。人脑中5-羟色胺转运蛋白结合态在秋季和冬季增加,在春季和夏季减少,导致SAD患者在冬天出现情绪低落等抑郁综合征表现。LT干预能显著降低健康人中5-羟色胺转运蛋白的结合态的比例,从而间接增加5-HT,起到抗抑郁作用[11]。而对健康人进行光剥夺会产生抑郁样状态,并可通过激活视网膜信号至血清素能中缝背核(dorsal raphe nucleus,DRN)来逆转,疗效与氟西汀相当[12]。此外也有报道SAD患者接受LT后去甲肾上腺素水平得到提升[13]。

1.3 光疗与抑郁类型 研究发现LT并非对所有类型的抑郁都起到良好的治疗效果,而具有非典型症状特征的SAD对LT治疗反应更佳[14]。研究表明,与MDD不同,双相抑郁的生物学及临床特征与SAD相近,即具有非典型特征以及遵循季节性模式(seasonal pattern,SP)[15]。SP主要表现为BD患者躁狂发作更容易在春季和夏季达到高峰,而抑郁发作更容易在冬季初出现高峰[16]。因此,LT对具有相同特征的双相抑郁的疗效可能趋近于SAD。

2 光疗对双相抑郁的疗效

过去已有不少研究证实LT对SAD以及非季节性抑郁障碍的疗效优于对照组,与氟西汀相当[17]。并在联合抗抑郁剂时,其抑郁症状改善更明显,恢复速度更快[18]。也有研究反对LT对非季节性抑郁障碍的疗效,但由于这些试验样本数量小并且异质性大,从而使荟萃分析得出的结论显得模棱两可,可信度不高[19]。

迄今为止,支持LT对双相抑郁有效的研究仍有限,目前加拿大情绪和焦虑治疗网络(Canadian network for mood and anxiety treatments,CANMAT)联合国际双相障碍学会(International society for bipolar disorders,ISBD)发布的BD患者的管理指南将单独使用LT以及心境稳定剂联合LT的疗法推荐为双相抑郁急性发作期的三线治疗[20]。部分早期探索性试验支持LT对双相抑郁的有效性,但研究设置不够规范,包括使用光的种类(蓝绿光),光照强度(2 000～3 000 lux)及持续时间(10～20 min)标准不一,无法统一比较;部分试验则缺乏对照组,无法排除安慰剂效应[21-22];以及一些试验同时纳入MDD与BD患者,虽然结果提示有效,但未分组解释结果,并由于纳入MDD患者比例过高,可能混淆了LT的对BD的效应[23-24]。

目前研究认为,LT有效治疗双相抑郁时需满足:患者持续照射≥30 min的时间,光照强度≥5000 lux以及全光谱照射的条件[25]。RCT研究发现,32例BD门诊患者在仅随机接受30 min明亮白光(10 000 lx)或暗红灯光(<500 lx)的照射,2周后亮光组抑郁评分显着降低[26]。另一项RCT中,接受LT(10 000 lx)联合心境稳定剂治疗2周的患者HAMD得分改善程度及速度明显,且有效率优于安慰剂组(78.79% VS 43.33%)[27]。以及与单独使用抗抑郁剂比,药物联合LT组在缓解抑郁症状上也有更大优势[28]。其中女性患者以及具有SP的BD患者可能是对LT反应更明显的预测因素。除了接受晨间光照,有研究者将治疗时间设置在午间(7 000 lx),并且该研究采取逐渐增加光照强度的方式,干预时间为6周,同样显示LT的有效性(68.2% VS 22.2%)[29]。除了结合药物,LT联合睡眠剥夺同样能快速改善BD患者抑郁症状和缓解自杀意念[30]。还有研究认为LT能有效改善双相抑郁患者易激惹症状,但未能对症状进行定量评估[31]。此外虽然有研究结果显示LT对双相抑郁无明显改善,研究者解释可能是试验中对照组安慰剂效应(治疗有效率55.6%)偏高导致[32]。从总体来看,荟萃分析认为LT对改善双相抑郁有中等以上的效应,但以上研究同样存在样本量较少及干预、随访时间较短的不足[33]。此外,LT对青少年、老年抑郁症,妊娠期和哺乳期抑郁症,以及器质性疾病抑郁症状均有一定的治疗作用,表明LT潜在的巨大应用价值[34]。

3 光疗在双相抑郁中的安全性

除了治疗的有效性,由于我们在日常生活中也会接受不同程度的光照,LT相比其他药物和物理治疗方式,其安全性也更高。LT引起的副作用包括睡眠障碍、恶心、呕吐、头晕、头痛和视物模糊等,其中头痛最常见[26-27,35]。LT相关副反应一般在停止光照后迅速缓解,即使对孕妇患者群体使用也能耐受[36]。仅有1例研究报道有3例患者在接受LT后,自杀意念有所加强[37]。但也有研究者发现无论单独或联合药物使用LT不会增加其不良反应或不良事件发生率[17]。

临床医生在治疗双相抑郁时需考虑转相的可能,即使在使用如文拉法辛等新型抗抑郁药时仍然存在转躁风险,同样限制了治疗方式的选择[38]。而LT相对更加安全,荟萃分析认为接受LT的双相抑郁患者,其转躁率并无明显增加[39]。此外,部分研究认为采取午间光照的方式在具有相同疗效的同时,患者转躁风险低于接受晨光照射[29,40]。尤其在快速循环型BD患者中使用午间光照可能更为安全。

4 结论

BD的病因尚不完全清楚,但现有研究表明生物节律紊乱在其发生发展中起到关键作用。其中LT是改善节律及治疗双相抑郁有效而安全的辅助手段,能更好地补充目前有限的治疗方式,并且不增加不良反应和转躁的风险。但现有研究证据有限,而光照的强度、时长、治疗时间的标准需明确,并且不同临床特征及具有不同生物标志物的双相抑郁对LT的反应是否相同需进一步探究,同时需要样本数量更大,治疗及随访时间更长的RCT研究,从而为光照治疗在双相抑郁中的应用增加有力的证据。