影响肝功能衰竭患者短期预后的多因素分析及其与年龄的交互作用对预后影响

王雅豪, 史东阳, 肖玲燕, 郑以山, 杨凯

(南京中医药大学附属南京医院(南京市第二医院)重症医学科, 南京 210003)

肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害,可分类为急性肝衰竭(acute liver failure,ALF)、亚急性肝衰竭(subacute liver failure, SALF)、慢加急性(亚急性)肝衰竭(acute(subacute)-on-chronic liver failure, ACLF或SACLF)和慢性肝衰竭(chronic liver failure, CLF)[1]。肝衰竭短期死亡率高,有研究显示慢加急性肝衰竭28 d死亡率在30%～90%[2-4],而急性肝衰的无肝移植患者生存仅有38%[5],在发展中国家及地区,肝衰竭死亡率更高[6]。另外,有文献指出肝功能异常同原发病的预后密切相关[7-8]。

肝衰竭预后的影响因素可因学者对疾病的认知不同而存在争议。研究表明,针对暴发肝炎患者,年龄、凝血功能、肌酐与生存率相关[9]。在影响慢加急性肝衰竭预后的众多因素(腹水、肝性脑病、肌酐、胆红素等)中,仅胆红素为独立影响因素[10],同样探讨慢加急性肝衰竭预后的另一项研究指出,疾病分期和危重疾病相关皮质类固醇功能不全可影响患者的早期死亡率[11],而肝病的发生发展是一个动态过程,在入院时相关临床指标并不能预测终末预后,建议在住院第7天应用上述因素对慢加急性肝衰竭患者进行评估[10],另外,高龄患者通常预后较差,而目前针对影响肝衰竭预后的研究中,多限于影响因素筛选,少有进一步探讨各独立危险因素同年龄关系以及该关系对预后的影响[12-14]。

通常临床中将异常值的最高水平视为反映病情严重程度的有效指标,但不利于早期预警。鉴于此,以肝衰竭患者为研究对象,回顾整个病程中相关指标变化,将反映病情变化的部分检验指标的最低值、最高值及变化量纳入探究内容,完成异常值对病情严重程度的影响,并进一步探究年龄同各独立影响因素的关系对预后的影响,从而更好地了解肝衰竭患者的病情进展,为临床提供更准确的诊断和治疗依据。

1 研究设计和患者

以南京中医药大学附属南京医院2020年6月—2022年5月收治的371例肝功能衰竭患者作为研究对象,纳入标准:①年龄大于等于18周岁;②符合中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组和中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组《肝衰竭诊疗指南(2018 版)》[1]的肝衰竭诊断标准及预后标准;③治疗住院时间≥2周。排除标准:①缺少主要检查指标;②孕产妇;③免疫系统疾病或恶性肿瘤;④慢性心肺疾病。

2 数据收集

利用南京中医药大学附属南京医院病例数据系统,回顾统计总结371例肝功能衰竭患者住院期间临床症状及检查数据(血常规、生化、凝血功能等),所纳入组的患者治疗方案完全遵循治疗医师意见给予针对病因治疗、对症治疗如保肝、抗感染、营养及维持水电解质平衡等治疗。根据经治疗后是否好转或治愈,分为预后良好组(A组)和预后不良(B组)。记录的信息包括人口统计数据、暴露史、合并症、症状、体征、实验室检查结果。

3 数据分析及统计方法

4 结果

4.1 肝功能衰竭治疗效果影响因素筛选

研究对象为371例肝功能衰竭患者,以治疗效果是否好转或治愈为分为治疗有效组(A组)和治疗无效组(B组)为因变量,影响病情相关因素作为自变量,单因素筛选可能的影响因素有肝性脑病、并发症数量、胆汁酸最低值、胆汁酸变化率、直接胆红素最低和最高值、直接胆红素变化率、肌酐、尿素氮(P<0.1),如表1所示,将单因素分析中具有统计学意义的因素及基于临床实践经验的变量纳入二元Logistic回归分析,且Omnibus检验P<0.05,结果发现并发症数量、肝性脑病、胆汁酸最低值、直接胆红素最低值、肌酐及C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)为肝衰竭患者的独立影响因素(P<0.05),如表2所示。

表1 2组肝功能衰竭患者治疗效果影响因素的单因素分析Table 1 Univariate analysis of the influencing factors of treatment effect in 2 groups of patients with liver failure

表2 2组肝功能衰竭患者治疗效果影响因素的二元Logistic回归分析Table 2 Binary Logistic regression analysis of influencing factors of treatment effect in 2 groups of patients with liver failure

4.2 多因素逻辑回归分析

根据二元Logistic多因素分析结果的6个独立影响因素的受试者工作特性曲线下面积大于其他独立预测因子(P<0.000 1),如表3所示;灵敏度66.7%、特异性83.7%(P<0.000 1),如图1所示。

图1 ROC受试者工作曲线Fig.1 ROC subject operation curve

表3 肝功能衰竭患者各预测因子对比分析Table 3 Comparative analysis of prognostic factors in patients with liver failure

4.3 年龄同各独立影响因素的相乘交互作用探究

初步探究年龄同各独立影响因素的交互作用(图2),并发症数量是5时显示年龄并发症数量对预后影响具有拮抗作用,并发症数量是6时,年龄同并发症数量呈协同作用,除并发症数量为5和6时,其他情况下没有体现交互作用。此外,年龄同其他各因素对预后影响均具有协同作用。

5 讨论

本次研究371例肝衰竭患者中,病因以病毒性为主,占91.9%,分类以慢性肝衰竭为主,占45.8%。上述因素在两组之间无统计学差异(P>0.1)。并发症数量、胆汁酸最低值、直接胆红素最低值,C-反应蛋白、肌酐及肝性脑病为影响肝衰竭短期预后的独立危险因素。

肝衰竭是临床常见的严重肝病症候群,临床表现复杂,病死率极高,临床诊治难度大。肝衰竭常合并不同种类及数量的并发症,如肝性脑病、肾病、感染、出血等。其中肝性脑病是一种由肝功能丧失引起的神经系统并发症,研究显示有超过20%的死亡率与肝性脑病的发展相关[15],在肝硬化患者中,出现显性肝性脑病的患者1年生存率低于50%[16],同多项研究结果一样,结果表明,肝性脑病为肝衰竭预后独立危险因素[17]。急性肾损伤和慢性肾脏疾病同样是肝衰竭的常见并发症,对这些患者进行肾功能评估十分重要,可以帮助临床医师判定预后和治疗管理,并确定移植策略(单独肝移植VS肝肾同时移植)[18-20]。伦敦国王学院的预后标准中纳入肌酐,强调其与肝衰竭死亡率增加相关[9],本次研究结果同样显示,肌酐为肝衰竭治疗效果的独立危险因素。结果表明,并发症数量多的患者治疗效果差的概率为并发症数量少的患者的1.287倍,临界值为2.5个,且具有较好的敏感度(61.4%)和特异度(70.8%),具有统计学差异(P<0.05),如表2、表3所示。

C-反应蛋白为炎症反应的敏感指标,炎症反应可能在肝衰竭发生发展中占据核心位置,研究显示全身炎症反应可导致脑水肿、颅内压增加及肝性脑病的病理性恶化[21-22]。肝衰竭患者中全身炎症反应在肾损伤的病理过程发挥关键角色,并指出对患者进行以全身炎症反应和延缓肾衰竭进展的针对性治疗可能对发病率和死亡率有有利影响[23]。研究结果表明,CRP为独立危险因素,虽然对肝衰竭治疗疗效预测的ROC曲线下面积及灵敏度小,但特异度达到82.1%。总胆红素因与死亡或不良预后相关通常被纳入诸多研究中[24-25],但有学者研究指出在预测肝衰竭1周死亡率方面,直接胆红素水平比总胆红素水平具有更高的预测价值(受试者工作特性曲线下面积(area under the receiver operating characteristic,AUROC )0.751 VS 0.746,P<0.05)。近期研究显示,直接胆红素参与的预测模型相较于含有总胆红素的预测模型对肝病患者预后的评估更具优势,并指出基于直接胆红素的预测模型用于改进和替代终末期肝病模型(model for end stage liver disease,MELD)评分[26],在一项探究急性肝衰竭预后不良的指标研究中显示含胆汁酸的评分是死亡或需要移植的最佳预测指标,其敏感性为79%,特异性为84%。ROC分析显示,胆汁酸评分由于总胆红素、乳酸、MELD评分和SAP-Ⅲ(曲线下面积分别为:0.87±0.04、0.73±0.51、 0.73±0.52、0.71±0.05、0.68±0.59)[27]。结果表明,直接胆红素和胆汁酸曲线下面积分别为0.607±0.031 2、0.705±0.029 2优于肌酐和C-反应蛋白(表2、图2)。研究发现,患者在住院期间直接胆红素和胆汁酸的最低值为独立危险因素(P<0.05),临界值分别为71.1、58.7 μmol/L,如表3所示,而非最高值及变化率(表2,P>0.05),提示肝功能的基线指标可能更能反映疾病状态。基于上述6项独立危险因素构建一种Logistic回归模型ROC曲线下面积AUC 0.809[95%CI(0.765～0.848)],如图1所示,灵敏度66.7%、特异性83.7%,如表3所示,具有较好的区分度和预测能力。

随年龄增长而衰退,易发生各种并发症,所以老年患者肝衰竭预后极差,病死率高[28],多因素回归分析显示,年龄并非预后的独立影响因素(P>0.05),并初步探究年龄同各独立影响因素的交互作用(图2),显示年龄并发症数量对预后影响具有拮抗作用,推测随着年龄增高,两者的交互作用对预后影响减少的原因可能由于低龄患者更易患有爆发性肝炎、并发症种类等因素相关,而非并发症数量,这还有待进一步研究证实。年龄同其他各因素对预后影响均具有协同作用,而在探究对疾病预后影响因素的文献中同样多纳入上述指标[29-31],高西杰等[32]在探究经颈静脉肝内门体分流术后肝性脑病发生的独立危险因素中包含年龄。研究结果表明证实年龄和肝性脑病阳性对整体疾病预后的影响具有协同交互作用,且具有统计学意义(P<0.05)。

6 结论

(1)并发症数量、胆汁酸最低值、直接胆红素最低值,C-反应蛋白,肌酐及肝性脑病为肝衰竭治疗疗效的独立危险因素。年龄与并发症数量、胆汁酸最低值、直接胆红素最低值及肝性脑病对预后影响存在协同作用。高龄和高胆汁酸、高直接胆红素最低值、高肌酐及肝性脑病阳性的患者不良预后风险的概率更高,提示临床工作中,肝功能衰竭患者脏器功能指标的基线指标需引起重视。

(2)研究存在一定的局限性。所获取的数据全部源于单个医院,样本量偏小,下一步可开展多中心、大样本研究。此外,研究中年龄与并发症数量交互作用可视化显示两者需在一定的并发症数量和年龄阶段对预后才能有所影响,这有助于进一步分层分析,也是今后的研究方向之一。