原发性胰腺淋巴瘤临床特征分析

孙颖昊 李佳宁 何昆 朱亮 冯云路 王强 蒋青伟 张炎 徐强 王征周婧雅 吴东

1中国医学科学院北京协和医院消化内科，北京 100730;2北京协和医院放射科，北京100730；3北京协和医院血液内科，北京 100730；4北京协和医院基本外科，北京 100730；5北京协和医院病理科，北京100730；6北京协和医院病案科，北京 100730

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）包括一组不同的血液系统恶性肿瘤，可见于不同年龄段的患者。NHL可累及结外器官，其中累及胰腺非常少见。原发性胰腺淋巴瘤（primary pancreatic lymphoma，PPL）属于NHL，约占恶性淋巴瘤的0.1%，结外淋巴瘤的0.6%[1-2]，以及全部胰腺肿瘤的0.5%[3]。因PPL无特异性的临床表现，容易与胰腺癌混淆，但两者的治疗方法迥异，预后也有很大差别，因此鉴别诊断尤为重要。本研究回顾22例PPL患者的临床资料，并结合国内外文献进行分析讨论，旨在提高临床医师对PPL的认识，减少漏诊和误诊。

资料与方法

一、临床资料

回顾性收集2002年1月至2023年5月间北京协和医院确诊住院的54例胰腺淋巴瘤患者的临床资料。PPL诊断符合世界卫生组织提供的诊断标准[4]：（1）大部分病灶必须局限于胰腺；（2）可能累及邻近淋巴结或远处扩散，但主要临床表现必须累及胰腺。排除32例其他类型淋巴瘤累及胰腺，最终纳入22例PPL。

二、观察指标

记录患者的临床资料，包括（1）一般情况：性别、年龄、就诊时间；（2）临床表现：腹痛、腹胀、黄疸、腹部包块、十二指肠梗阻、发热、体重下降等；（3）实验室检查结果：血常规、肝肾功能、淀粉酶、脂肪酶、乳酸脱氢酶、CEA、CA19-9；（4）CT影像学结果：病变位置，肿瘤长径，是否存在主胰管扩张、胆管扩张、胰腺萎缩、胰周渗出，病灶平扫密度及强化特征；（5）PETCT影像学结果：最大标准摄取值（standard uptake value, SUVmax）；（6）操作及手术情况：是否行胃肠镜、EUS、EUS-FNA、ERCP、经皮穿刺活检、手术等；（7）病理学结果：胰腺、淋巴结等病理学结果；（8）治疗方案、随访及预后情况。

三、统计学处理

采用SPSS 25.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，不符合正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示。计数资料以例数（%）表示。

结 果

一、临床特征

22例患者中，男性12例，女性10例，年龄（56.4±13.3）岁，发病至诊断时间1.0（1.0，3.0）个月。临床主要表现为腹痛（15/22，68.2%）、体重下降（14/22，63.6%）、黄疸（10/22，45.5%）、腹胀（8/22，36.4%）、发热（6/22，27.3%）。2例表现为十二指肠梗阻，1例表现为腹部包块。6例出现贫血，3例出现血小板减少。15例(15/20，75.0%)血清乳酸脱氢酶升高，为297.5（244.0，508.3）U/L，11例（11/15，73.3%）脂肪酶升高，为228.0（120.2，432.0）U/L，5例（5/15，33.3%）淀粉酶升高，为75.0（48.4，287.0）U/L。仅2例（2/9，22.2%）CEA升高，2例（2/9，22.2%）CA19-9升高。

二、影像学特征

8例肿瘤位于胰头，5例位于胰尾。8例为多灶病变，1例为弥漫病变。肿瘤长径5.0（3.8，6.9）cm。4例（4/20，20.0%）主胰管扩张，8例（8/20，40.0%）胆管扩张，7例（7/20，35.0%）可见胰周渗出。10例治疗前曾行增强CT检查，4例病灶平扫为低密度，6例平扫为等密度；1例病灶动脉期、门静脉期、延迟期强化，3例病灶延迟期强化，其余6例均为低强化表现（图1）。PET-CT下胰腺病灶SUVmax为17.9（6.3，26.8）。

图1 增强CT显示胰头区可见团片状低强化灶，大小3.1 cm×2.4 cm，边界欠清，肝内外胆管稍扩张，胆总管壁略厚伴强化，胰管未见明显扩张，肿物与门静脉侧壁关系密切

三、诊断

22例患者中，9例患者被误诊为胰腺癌，2例被误诊为胰腺囊腺瘤，2例被误诊为急性胰腺炎。15例患者获得胰腺病理学确诊，其中8例通过外科手术，4例通过CT或超声引导下经皮穿刺活检术，3例EUS下见中等回声团块，内部回声欠均，有多支血管穿行（图2），并行EUS-FNA。其余7例患者通过胃镜、结肠镜下黏膜活检或淋巴结穿刺活检等转移灶获取病理学明确诊断。

图2 超声内镜示胰头区结构紊乱，见一中等回声团块，大小4.3 cm×3.6 cm，包膜完整、边界清，内部回声欠均，有多支血管穿行

四、病理学特征

主要病理类型为胰腺弥漫大B细胞淋巴瘤（14/22，63.6%）。镜下表现为肿瘤细胞弥散分布于胰腺组织中，呈浸润性生长，瘤细胞为大B淋巴细胞，大小为小淋巴细胞的2～3倍，核仁明显（图3）。免疫组织化学结果：Bcl-2（+），Bcl-6（-），CD3（散在+），CD5（-），CD10（-），CD20（+），CD21（-），CD23（-），cyclin D1（-），SOX11（-），CD19（弱+），LEF-1（-），Kappa（+）,Lambda（+）,CD30（Ki-1）（-）,C-MYC（-）,Ki-67（index 80%），Mum-1（80%+），p53（散在+）。其他病理类型包括B细胞淋巴瘤（4/22，18.2%）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）阳性间变大细胞淋巴瘤（2/22，9.1%）、滤泡淋巴瘤（1/22，4.5%）、套细胞淋巴瘤（1/22，4.5%）等。

图3 胰腺弥漫大B细胞淋巴瘤（非生发中心型）显微结构（苏木精-伊红染色，×100）

五、治疗及预后

获取明确病理诊断后19例患者接受化疗，2例因病情危重出现多脏器功能衰竭、消化道出血无进一步治疗机会，1例手术后失访。中位随访时间5.0（1.5，35.5）个月。6例（28.6%）患者死亡。

讨 论

本研究总结了过去20余年间笔者所在医院诊治的PPL患者临床资料，是国内最大的单中心PPL研究。本研究发现，PPL患者无临床特异性表现，超过半数患者出现乳酸脱氢酶和脂肪酶升高，绝大多数患者肿瘤标志物如CEA、CA19-9正常。增强CT多表现为低强化病灶，部分患者可见胰周渗出，PET-CT SUV明显升高。由于易被误诊为胰腺癌，部分患者经历了不必要的开腹手术获取病理诊断。病理类型以弥漫大B细胞淋巴瘤最为常见。

PPL是非常罕见的疾病，目前多采用世界卫生组织提供的诊断标准，但有时很难确定PPL的具体起源，难以区分PPL和其他部位的淋巴瘤侵及胰腺。虽然PPL可发生于各个年龄段，但通常认为PPL好发年龄为50～60岁[5]。本组中位诊断年龄和文献报道一致。PPL病因未明，多项研究表明其危险因素包括人类免疫缺陷病毒或器官移植导致的免疫抑制状态[6]。

PPL临床症状不典型，可表现为上腹痛、黄疸、B症状、胰腺炎、小肠梗阻等[7]，无法与其他胰腺占位性疾病区分。但实验室检查结果可能为诊断提供线索，包括乳酸脱氢酶升高、CEA及CA19-9正常。胰腺癌通常乳酸脱氢酶正常，CEA及CA19-9升高，如果同时出现这3个反常指标，则需要考虑PPL的可能，这也与国外研究一致[8]。本研究还发现，部分PPL患者可能以急性胰腺炎起病，出现脂肪酶和淀粉酶的轻度升高，影像学可见胰周渗出。既往研究表明，肿瘤是急性胰腺炎的少见病因，Xiong等[9]总结了笔者所在医院103例肿瘤相关急性胰腺炎的临床特征，发现其中5例为NHL。

PPL在增强CT上通常表现为胰腺肿块，与胰腺癌类似，但也有一些独特之处。多项研究表明PPL肿块长径较大，如Tuchek等[10]发现7例PPL患者胰腺病灶的中位长径为8.1 cm，Boninsegna等[11]发现14例PPL患者的长径为（8.1±4.3）cm。虽然大部分病变位于胰头，但主胰管扩张在PPL中较为罕见，而胰腺癌常因近端胰管侵犯导致远端胰管扩张。胰周可能出现脂肪密度增高和血管包绕。研究还发现，PPL可能出现肾静脉水平以下的淋巴结肿大、腹膜后或上腹部器官受累[12]。

与胰腺癌不同的是，PPL的治疗方案首选化疗，因此基于EUS-FNA获取明确的病理诊断至关重要。Volmar等[13]总结了1 050例行胰腺EUS-FNA患者中，14例诊断为PPL，病变多位于胰头，呈实性肿块，与胰腺癌类似。Ramesh等[14]报道了12例PPL患者的EUS-FNA资料，发现75%的肿块表现为异质性，58%可见胰腺周围淋巴结病变，均无慢性胰腺炎或胰管扩张。此外Ravi等[15]推荐EUS-FNA联合快速现场评估（rapid onsite evaluation, ROSE）、细胞块和流式细胞术有助于诊断PPL。其中ROSE可发现92%的非典型淋巴细胞，流式细胞术可帮助确诊75%的病例。

PPL病理类型多样，最常见的是弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma），文献报道可占全部PPL的77%。其次是滤泡淋巴瘤（follicular lymphoma），比例约为14%[8]。也有其他的少见类型，如T细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤等。本组发现2例为ALK阳性间变大细胞淋巴瘤。

PPL预后明显优于胰腺癌，有研究表明，单独化疗可以达到约85%的完全缓解或部分缓解，预后与其他结内NHL类似，中位生存期约6.1年，10年疾病特异性生存率（disease specific survival,DSS）约69%[8]。其中滤泡淋巴瘤亚型PPL的5年DSS高达100%。早期有文献报道，对于Ⅰ期和Ⅱ期的PPL，手术切除胰腺病灶后患者的无病生存期可达24～128个月，疾病治愈率高达94%[16]。但这些病例来自于1983至1997年间，在美罗华治疗年代之前，且病例数较少。目前NHL治疗方案首选化疗，因此通过临床特征早期识别出PPL，采用微创方法获取组织学病理诊断能够帮助患者避免不必要的手术和创伤。

本研究存在一定局限。首先，PPL较为罕见，临床病例数较少。其次，患者入院时间跨度较大，长达20余年，淋巴瘤治疗方案几经变迁，且部分患者已失访，无法获取患者治疗方案及预后信息。最后，本研究仅描述了PPL队列的临床特征，后续可将PPL与胰腺癌、肿块型胰腺炎等患者进行对比分析，建立诊断模型等，进一步帮助临床决策。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明孙颖昊：酝酿和设计研究，实施研究，分析数据，文章撰写；李佳宁：酝酿和设计研究，采集数据，分析数据；何昆：采集数据，分析数据；朱亮：酝酿和设计研究，采集影像学数据，分析解释数据，对文章的知识性内容作批判性审阅；冯云路：酝酿和设计研究，采集超声内镜数据；王强：酝酿和设计研究，采集数据；蒋青伟：酝酿和设计研究，采集数据；张炎：对文章的知识性内容作批判性审阅；徐强：对文章的知识性内容作批判性审阅；王征：采集病理学数据；周婧雅：采集数据；吴东：酝酿和设计研究，修改文章，对文章的知识性内容作批评性审阅