2型自身免疫性胰腺炎25例临床分析

赖雅敏 常晓燕 朱亮 周婧雅 杨红 郭涛 杨爱明 吴东 钱家鸣

1中国医学科学院北京协和医院消化内科，北京 100730；2中国医学科学院北京协和医院病理科，北京 100730；3中国医学科学院北京协和医院放射科；4中国医学科学院北京协和医院病案科，北京 100730

自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）是一种特殊类型的慢性胰腺炎，表现多样，误诊漏诊率高。随着临床研究的不断深入，近年来AIP确诊率逐年上升[1]。但目前研究大多集中于1型AIP，2型AIP相对少见，我国2型AIP研究更为不足，影响了临床对该病的认识[2]。2型AIP又称为“特发性导管中心性胰腺炎”或“伴有粒细胞上皮变的胰腺炎”，好发于青少年，约30%的2型AIP患者合并炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）[3]。不同于1型AIP，2型AIP缺乏特异性的诊断标志物[4]，因此临床诊断难度大，其发病机制及免疫学特征仍然未明[3]。本研究探讨2型AIP的临床特征和短期随访结果，并与1型AIP进行比较，以期加深对该病的认识。

资料与方法

一、研究对象

检索北京协和医院病案科住院病案首页管理系统2001年1月至2022年12月间出院诊断中包含“自身免疫性胰腺炎”与“溃疡性结肠炎”（ulcerative colitis, UC）或“克罗恩病”（Crohn's disease, CD）或IBD患者的临床资料，并补充门诊及内镜数据库中同类患者的临床资料。诊断依据2011年国际胰腺协会AIP国际共识诊断标准，排除：（1）经病理确诊为胆源性胰腺炎、胰腺肿瘤、1型AIP等胰腺其他疾病者；（2）无有效随访或随访时间＜6个月者；（3）临床资料不全者。选取1985年1月至2016年12月间北京协和医院194例确诊为1型AIP患者的临床资料作为对照。本研究经医院伦理委员会审批（批号ZS1482）。

二、诊断标准

2型AIP诊断有5项核心指标[5]：（1）胰腺影像学，包括实质影像（parenchymal imaging，P）和胰管影像（ductal imaging，D）;（2）血清学（serology，S）;（3）胰腺外器官受累（other organ involvement，OOI）;（4）组织学（histology，H）;（5）对激素治疗的反应（response to steroid，R）。前4项分为2个等级。确诊2型AIP必须满足1/2级P+1级H，或1/2级P+伴IBD+2级H+R，即典型的胰腺影像学特征及典型的病理特征，或典型的影像学特征+合并IBD+对糖皮质激素治疗反应。疑诊2型AIP必须满足1/2级P+2级H，或1/2级P+伴IBD+R，即典型的胰腺影像学特征及较为典型的病理特征，或典型的影像学特征+合并IBD+对糖皮质激素治疗有良好反应。

影像学特征中的典型改变定义为胰腺弥漫性增大伴延迟增强（有时与边缘样增强相关），相对不典型改变定义为胰腺节段性或局灶性放大伴延迟增强。病理特征定义为镜下见胰腺导管管壁粒细胞浸润，伴或不伴粒细胞性腺泡炎症；同时IgG4阳性细胞缺失或很少（0～10细胞/高倍视野）][6-7]，且排除恶性肿瘤。对糖皮质激素治疗反应的评估是在使用0.6～1.0 mg/kg泼尼松龙治疗2周～3个月后复查影像学和血清CA19-9水平[8]，若影像表现改善且血清CA19-9水平无升高，则定义为治疗有反应。UC、CD、IBD的诊断符合中国2018年炎症性肠病指南[9]的标准。

AIP复发定义为在随访过程中再次出现相关AIP事件（胰腺相关疼痛、梗阻性黄疸、胰腺外表现等），同时存在胰腺外分泌和内分泌功能不全的表现。胰腺外分泌功能不全定义为粪便弹性蛋白酶＜200 μg/g，或经过胰酶替代治疗改善了脂肪泻[9]；胰腺内分泌功能不全以糖尿病为准。糖尿病的诊断标准为空腹血清葡萄糖水平＞7 mmol/L或糖化血红蛋白＞6%[10]。

三、观察指标

记录患者的性别、诊断时年龄、发病时间、临床症状、合并症、实验室及影像学检查结果、胰腺外器官受累情况、治疗方式及特殊用药。通过出院后门诊复查记录评估随访情况。

四、统计学处理

应用SPSS13.0软件进行统计学分析。计量资料以±s表示，组间比较采用t检验或方差分析；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验、秩和检验或Fisher确切概率法。患者生存情况采用Kaplan-Meier分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般情况

共纳入25例符合2型AIP临床诊断标准的患者，其中16例为确诊患者，9例为疑诊患者。男性19例，女性6例。发病年龄11～73岁，平均40岁。10例有长期吸烟史，6例有饮酒史。1例合并胆囊结石。18例合并IBD，其中16例合并UC，1例合并CD,1例合并未定型结肠炎。

二、2型AIP诊断及治疗转归

23例（92.0%）患者有腹痛症状，其中3例以急性胰腺炎为首发表现，通过结肠镜、EUS确诊为2型AIP合并UC；2例患者初始表现为胰腺占位，因无法排除恶性肿瘤行外科手术，术后病理确诊为2型AIP；1例患者因UC缓解后腹痛并发严重抑郁状态，反复就诊后确诊为2型AIP。2例无症状，因体检偶然发现胰腺肿物，最终通过完善检查确诊。

25例患者均有较为典型的胰腺影像学特征（图1）。13例（52.0%）表现为胰腺弥漫肿大，12例（48.0%）表现为胰腺局灶或多灶性肿物，其中5例表现为胰腺局灶肿物合并胰腺弥漫肿胀。15例完成了EUS（图2）。

图1 患者男，29岁，2型自身免疫性胰腺炎合并溃疡性结肠炎。胰腺CT见胰腺饱满，增强后动脉期见多发斑片结节状低强化灶，分布较均匀，主胰管未见显影（1A）。MRCP显示肝内外胆管形态自然，主胰管形态欠规则，胰体部较长节段狭窄，狭窄节段上游主胰管无明显扩张（1B） 图2 患者女，19岁，2型自身免疫性胰腺炎合并溃疡性结肠炎。超声内镜下见腺头、尾部实质内多发片状强回声，直径0.5～11.1 cm，后方无声影；胆总管、胰管末见明显扩张，胰腺及胰周末见明确占位性病变

25例患者血清IgG4水平均在正常范围。中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）阳性率35.3%（6/17），抗核抗体（anti-nuclear antibody，ANA）阳性率29.2%（7/24）。1例ANCA和ANA同时阳性，3例急性胰腺炎患者血淀粉酶及脂肪酶升高。

16例病理确诊的患者中，2例为手术病理，1例为介入穿刺组织活检，13例（81%）为EUS-FNA。病理检查均见胰腺组织胰管管壁粒细胞浸润，胰管内较多中性粒细胞聚集（图3）。

图3 2型自身免疫性胰腺炎胰腺组织病理改变（苏木精-伊红染色 ×40）

2例手术患者术后恢复良好，未再出现腹痛发作。其余患者均在激素治疗后获得临床及影像学表现的缓解。所有患者均在诊断后随访6个月以上，均未出现复发证据，无胰腺炎再发（包括发作性上腹痛、胰酶升高及胰腺影像学改变），均无血清CA19-9异常。

三、2型AIP与1型AIP患者比较

与1型AIP患者比较，2型AIP发病年龄低；腹痛发病率高，无黄疸；胰腺外器官受累发生率低，且主要集中于肠道；血清IgG4水平均在正常范围内；无1例复发。两组上述差异均有统计学意义（表1)。

表1 2型AIP与1型AIP患者临床特征比较

四、2型AIP中合并IBD的相关特点

18例合并IBD的2型AIP患者年龄为（37±18）岁，男性13例，女性5例；IBD病史为（11.6±12.6）个月。16例合并UC（E3全结肠型15例，E1直肠型1例）的患者中，10例经影像学检查发现，4例行结肠镜检查发现，1例在AIP治疗好转后1年发现。1例CD患者合并多发肠道狭窄伴肠瘘，CD病情发作间期出现胰腺炎。1例未定型结肠炎患者在肠瘘穿孔手术恢复期发现胰腺炎。

讨 论

2型AIP的发病率和患病率在全球范围内有所不同，欧洲和北美的发病率较高，而亚洲和其他地区较低。Conti等[11]纳入10个国家共1 064例AIP患者，其中2型仅占8.08%。Kamisawa等[12]的一项研究报道，2型AIP患者在165例日本AIP患者中只有2例（1.2%），在124例韩国患者中有7例（5.6%）。近年来有研究提示亚洲2型AIP有所增加[7]。本中心既往研究在2016年以前仅有6例2型AIP,占AIP患者的3%。本次研究提示该比例达到约4%，呈增加趋势。

本研究结果显示，与1型AIP比较，2型AIP患者发病年龄低，最常见症状为腹痛，60%患有IBD，与文献报道的腹痛是2型AIP最常见的临床症状，且大多数患者同时患有IBD的研究结果一致[8]。无痛性黄疸是1型AIP最常见的临床症状，常累及胰腺外器官，而2型AIP极少出现黄疸，胰腺外器官较少累及[5]。本组无1例出现黄疸，无胰腺外器官累及，提示2种类型AIP的发病机制可能存在差异，值得深入探讨。本研究发现多数2型AIP患者合并肠道炎症性病变。3例患者因胰腺炎原因未明行结肠镜发现UC，进而确诊2型AIP，提示详细询问症状并合理选择相应检查，对于2型AIP诊断具有重要意义。2型AIP可能与IBD的活动不平行，与文献报道一致[13]。总之，由于IBD同样可能有腹痛和消瘦等表现，可导致临床忽视及漏诊。肠道受累应当成为2型AIP机制研究的切入点。

本组部分患者是在IBD治疗过程中通过影像学评估发现胰腺病变后被诊断为2型AIP。2型AIP的影像学特征和1型AIP一样多变。弥散型胰腺肿胀须注意和急性水肿性胰腺炎[14]鉴别。局灶性肿物可以是胰腺肿瘤，也可能是以胰腺肿物为表现的AIP[15]。本组患者多表现为胰腺弥漫增大，甚至出现与1型AIP相同的包壳征（capsule-like rim），其次表现为胰腺占位病变，与文献报道一致[16]。虽然基于增强CT的临床研究证实，放射组学分析可以定量测量病灶内异质性，有助于区分肿块型胰腺炎和胰腺恶性肿瘤，然而这些特征很难用肉眼检测到，需要借助特殊的技术支持实现[17]，暂时还难以广泛应用。因此，单纯依靠影像学对于2型AIP的诊断价值有限。结合病史和影像学可以显著提高2型AIP的临床发现。

EUS对2型AIP的诊断具有重要价值。2型AIP的综合诊断需结合病史、影像、病理及糖皮质激素的治疗反应来确定，诊断难度较大。本组早期有2例胰腺占位病变患者因症状不典型，均按胰腺肿瘤行外科手术，术后病理确诊为2型AIP；3例患者最初因为腹痛、胰酶升高、影像学上胰腺肿胀，符合“急性胰腺炎”的诊断标准。但因治疗效果不佳，患者反复就诊，最终均通过EUS确诊，和国外报道相似[18]。目前，EUS-FNA的诊断意义已获国际共识推荐[19-20]。本组2018年以来发现的2型AIP均经EUS-FNA获得组织而确诊，占所有病例的50%（7/14），提升了对AIP的诊断水平。故建议对不明原因胰腺占位，应尽可能通过EUS-FNA进一步取得病理学证据，排除恶性肿瘤的同时可有助发现2型AIP。

本组所有2型AIP患者的IgG4水平都在正常范围内，这有助于鉴别1型和2型AIP。其他指标如ANA和ANCA阳性率仅为29.2%和35.3%，灵敏度和特异度均不高。因2型AIP缺乏特异的诊断血清学标志物，导致这类患者和胰腺肿瘤、胰腺炎如急性水肿性胰腺炎和慢性胰腺炎很难鉴别。

本研究通过6～12个月的随访，2型AIP对激素治疗反应良好，未见复发，也无严重的并发症或合并症，无恶性肿瘤发生，说明2型AIP短期预后较好。故对激素反应不佳或者反复发作的胰腺炎患者，不要轻易诊断2型AIP。这类患者的长期预后还需要更深入的研究。

本研究存在一定局限性：（1）属于回顾性的临床研究，对2型AIP的筛选进行了非常严格的剔除，可能导致选择性偏差。（2）随访时间较短，例数较少，对于长期预后研究不够。希望通过对该病的不断学习和积累，与国内其他医疗中心一起，加深对该病的理解和认识，提高诊治水平。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明赖雅敏、钱家鸣：初稿撰写、审阅及修改；常晓燕、朱亮：数据结果可视化、分析及整理；杨红、郭涛、杨爱明：方法设计及数据分析；钱家鸣、吴东：方法设计、实验督导、稿件修改及经费获取