喜炎平注射液致57例不良反应/不良事件文献分析*

杜雪晨，金鑫瑶，王春洋，曹璐佳，郑文科，2

（1.天津中医药大学，天津 301617；2.现代中医药海河实验室，天津 301617）

喜炎平注射液为穿心莲内酯磺酸盐水溶液注射剂，是小儿病毒性肺炎（2011年）、儿童肺炎支原体肺炎（2017年）等14 项指南或共识的推荐用药，临床上广泛应用于治疗成人及儿童的急性支气管炎、流行性感冒、肺炎、急性扁桃体炎等呼吸道感染性疾病[1-2]。

根据大规模前瞻性主动监测数据分析，喜炎平注射液的不良反应（ADR）发生率较低，属于罕见级别[3]。但有关喜炎平ADR 的研究多为回顾性研究或ADR 中心报告的群案报道，相关个案报道较少，其安全性方面仍有探讨价值，临床用药风险值得进一步研究[4]。相对来讲，个案报道更能详细描述出患者的ADR 发病过程、用药情况等细节，利于分析临床用药方案，为安全用药提供参考。本研究检索各数据库，全面收集喜炎平ADR 发生的个案报道，探究喜炎平ADR 发生及用药规律，旨在完善相关信息，为临床合理用药提供参考。

1 资料来源与方法

1.1 文献检索 检索中国知网、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献服务系统（中文库），以检索词“喜炎平”为常用字段或主题词，检索各数据库自建库至2021年12月31日，纳入各医学期刊的有关临床使用喜炎平注射液导致的ADR 单病例报道，剔除各数据库重复的文献，下载全文并进行统计。

1.2 文献筛选标准 纳入标准：1）使用喜炎平注射剂发生ADR 的单病例研究。2）患者年龄、性别不限。排除标准：1）各数据库重复文献。2）无法获得全文的文献。

1.3 数据提取 利用Excel 软件制定数据提取表，主要提取内容包括ADR 报道所涉及的患者年龄、性别、药物过敏史、患者原发病、喜炎平使用剂量、给药途径、合并用药、溶媒使用情况、ADR 发生时间、类型及临床表现、处理措施、预后，并进行汇总、统计与分析。

2 结果

2.1 纳入文献及病例情况 共纳入相关文献52 篇，其中5 篇文献均包含2 个独立ADR/不良事件（AE）病例，其余47 篇文献各包含1 个ADR/AE 病例，共计57 例。首篇关于喜炎平注射液ADR 的个案发表于2002年，报道最多的年份为2013年与2016年，各有7 篇。见图1。

图1 喜炎平历年ADR/AE 个案报道发表数量分布

2.2 患者基本情况

2.2.1 患者年龄与性别 57 例ADR/AE 中，男28 例（49.12%），女29 例（50.88%）。患者年龄在8 个月～80 岁，中位年龄为10 岁。患者年龄与性别分布情况见表1。

表1 发生ADR/AE 患者的年龄与性别分布情况

2.2.2 患者原发病 原发病为呼吸道感染疾病的患者共39 例（68.42%），未报告原发病的有11 例（19.30%）。各患者原发病分布情况见表2。

表2 发生ADR/AE 患者的原发病情况

2.2.3 患者过敏史 ADR/AE 报告中明确提及患者无食物及药物过敏史的患者29 例（50.88%），未提及过敏史的患者21 例（36.84%），药物过敏患者7 例（12.28%），具体药物过敏情况见表3。

表3 发生ADR/AE 患者的药物过敏史分布情况

2.3 药物使用情况

2.3.1 药物剂量 喜炎平注射液的处方均为每日1 次，患者单次用药最大剂量为500 mg，＜10 岁的儿童单次用药最大剂量为200 mg，均属安全范围，剂量明细见开放科学（资源服务）标识码（OSID）。

2.3.2 溶媒使用情况 发生ADR/AE 的患者均为静脉滴注，除11 例无详细报道外，42 例患者选择的稀释溶媒均与说明书一致，即0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液，其余患者选择10%葡萄糖氯化钠钾注射液或10%葡萄糖注射液作为溶媒，具体见表4。

表4 溶媒使用情况

2.3.3 注射前后用药情况 在注射喜炎平前，46 例（80.70%）发生ADR/AE 的患者无其他药物使用情况。在前期使用过其他药物的患者中，5 例使用头孢类药物，4 例使用营养剂，4 例使用抗过敏类药物，3 例使用抗病毒类药物，2 例使用青霉素类药物，1 例使用蛋白质酶激活剂，1 例使用黏液溶解剂。

注射喜炎平后没有使用其他药物的患者居多，共54 例（94.74%）。其余患者使用营养剂、静脉滴注醒脑注射液、扩张支气管药物合并抗生素各1 例（1.75%）。具体用药情况见表5 及表6。

表5 患者注射喜炎平前的药物使用情况

表6 患者注射喜炎平后的药物使用情况

2.3.4 合并用药情况 在静脉滴注期间，患者同一时间段均未使用其他注射剂，其中54 例患者未口服药物，剩余3 例分别给予抗病毒治疗、口服复方甘草合剂、口服华法林合并抗凝药物。

2.4 ADR/AE 情况分析 本研究中，患者表现为过敏反应的有54 例（其中过敏性休克20 例、过敏致急性喉头水肿1 例、过敏致皮疹17 例、其他过敏表现16 例），其余3 例分别为惊厥、国际标准化比值（INR）异常、呃逆。过敏反应以过敏性休克最为严重，包括1 例死亡及1 例植物人状态，其余55 例在停药并采取相应治疗措施后逐渐恢复，无后遗症发生。所有患者均未见肝肾损伤报道。

所有患者中出现ADR/AE 的最短时间为首次静脉滴注结束后0.5 min，最迟为连续给药5 d 后（出现过敏反应）。患者发生ADR/AE 后均立即停药，并进行相应治疗，具体ADR/AE 特征及治疗措施见OSID。

3 讨论

3.1 ADR/AE 与患者基本情况分析

3.1.1 ADR/AE 与患者性别、年龄的关系 本研究主要纳入个案报道，着重对患者个人信息及其用药过程进行分析。对57 例发生ADR/AE 的患者进行分析，发现喜炎平注射液引起的ADR/AE 事件与性别比例无显著关联。喜炎平注射剂引起的ADR/AE多集中发生在年龄＜10 岁的患者，其次为＞50 岁的人群，这一表现可能与喜炎平注射液的适用对象有关。目前喜炎平作为具有抗菌作用的中成药注射剂，被广泛用于呼吸系统疾病的治疗，尤为在儿科领域应用广泛[2]。但儿童年龄较小，身体尚未发育完全，可能对药物的敏感性及耐受性较差，药物容易在体内蓄积，进而引起ADR 的发生[5]。另一方面，年龄＞50 岁的老年患者，其脏器生理功能较弱，各器官的功能趋于减退，致使对药物的敏感性和耐受性降低，较青壮年而言更易发生ADR[6]。在临床用药时，应重点观察较可能发生ADR 的人群，及时监测患者体征。

3.1.2 ADR/AE 与患者原发病的关系 据喜炎平药品说明书表述，该药功能为清热解毒，止咳止痢，适应症为支气管炎等。本研究57 例发生ADR/AE 的患者中，仅有2 例为不符合说明书用药（原发病为口腔或足部烫伤），其中1 例抢救无效后死亡。死亡患者相关报道中，原发病的中医辨证不明确，且非说明书中的适应症范畴，故不符合说明书用药可能是导致患者死亡的原因之一。临床医师用药时应仔细辨证，尽量避免危险因素，减少严重ADR 的出现。

3.1.3 ADR/AE 与患者药物过敏史的关系 结果表明，ADR 的发生与患者的过敏史并无显著关联。相关共识建议有家族过敏史、过敏体质的患者在使用喜炎平注射液前可先进行皮试处理，或先尝试小剂量用药，如无异常再酌情用药[2]。

3.2 ADR/AE 与给药方案的关系 研究发现，除未详述给药方案的报道外，绝大多数患者为静脉滴注给药，患者的处方皆为每日1 次，单次用药最大剂量均在安全范围内。经溶媒稀释后的浓度未达到出现不溶性微粒的上限[7]。其中28.07%的病例选择10%葡萄糖注射液或5%葡萄糖氯化钠注射液作为溶媒，喜炎平注射液的主要作用成分为穿心莲内酯，作用环境pH 值需维持在4～7[8]，10%葡萄糖注射液的pH 值在3.5～4.0[9]，葡萄糖氯化钠注射液的pH 值在3.5～5.5，过酸环境可能会影响其药物稳定性，引起过敏反应的发生。相关报道中提示临床使用时应慎重选择溶媒，提高用药安全性[10]。

3.3 ADR/AE 情况分析

3.3.1 变态反应 变态反应在喜炎平注射液所致ADR/AE 中占比最多，包括过敏性休克、过敏致皮疹、过敏致喉头水肿等。分析结果表明，患者发生过敏反应时，ADR/AE 发生时间短，临床表现相似，随时间推移发生次数较多的有咳嗽、呼吸困难、肢冷、口唇发绀等，主要作用于呼吸系统，报道中一般在处理时采用及时吸氧并给予地塞米松、异丙嗪、肾上腺素等抗过敏药物的治疗方法，这一类型多预后良好，报道中未见后遗症情况，提示临床使用喜炎平注射液时，滴注前30 min 内应密切观察患者情况[11]。

患者发生过敏性休克时，初始表现多见面色苍白、肢冷、神志不清，继而气促、烦躁不安，处理不及时可能导致意识丧失，甚至死亡。报道中在出现相应ADR/AE 时，多数采用立即停药、及时供氧，并给予异丙嗪、肾上腺素等抗过敏药物或多巴胺、阿托品等抗休克药物的治疗方法，预防严重ADR/AE 发生。

另一类患者过敏症状表现为皮疹，ADR/AE 临床表现以皮肤出现片状或点状红疹、瘙痒难忍为主，但预后良好，无严重ADR/AE 出现。此类ADR/AE 在报道中除采用吸氧、抗过敏等常规治疗外，还适当给予炉甘石剂、碘伏等外用药物，以改善及缓解症状。

极少数患者过敏后表现为喉头水肿，该ADR/AE表现单一，无其他类型特征，报道中在及时给予吸氧、抗过敏处理后，预后良好。

3.3.2 神经精神症状 该类型ADR 患者仅1 例，为1.5 岁男性患儿，静脉滴注喜炎平注射液后出现神志不清、双目凝视、牙关紧闭、四肢强直性惊厥等表现，经急救处理30 min 后恢复，且未见后遗症。相关报道中提示该症状在喜炎平注射液所致ADR 中较为罕见，患儿既往并无惊厥病史，更换治疗药物后亦无惊厥发生。医护人员在临床用药时，应注意患者出现此类反应的可能性，并对应给予治疗措施，尤其是对于神经系统尚未发育完全的婴幼儿，更应多加注意[12]。

3.3.3 INR 异常 该类型ADR 患者仅1 例，为51 岁女性患者，因上呼吸道感染入院治疗，静脉滴注喜炎平注射液4 d，同时口服华法林，入院第4 天INR升高至5.66，停用喜炎平1 d 后INR 降低，入院第14 天恢复至2.66[13]。INR 升高会增加患者的出血危险性，一方面华法林是香豆素类口服抗凝药，出血为其常见ADR 表现之一。另一方面，喜炎平注射液的主要成分为穿心莲内酯，其血浆蛋白结合率在80%左右，该类型ADR 的出现也可能与喜炎平、华法林相互作用有关，但相关作用机制尚未阐明。临床医护人员应尽量避免华法林与喜炎平联合使用，必须使用时应监测INR。

3.3.4 呃逆 该类型ADR 患者仅1 例，为47 岁男性患者，入院后每日予以喜炎平注射液联合抗病毒治疗两次，给药3 d 后患者出现频繁呃逆，经针灸治疗2 d 未见好转，隔日停用喜炎平注射液，呃逆症状逐渐消失，回访时未见后遗症[14]。该症状属罕见ADR，报道中说明患者既往无消化道疾病史，且后期未停用抗病毒药物，故考虑呃逆症状的出现与使用喜炎平有关，并在连续用药后数日出现，提示医护人员在长期诊疗时应对患者的用药过程进行严密监护，发生ADR 时及时停药。

3.3.5 严重ADR/AE 分析 本研究中，1 例患者原发病为喘息性支气管炎，用药剂量在安全范围内，静脉滴注20 min 时出现严重ADR，经抢救后仍继续加重，最终表现为植物人状态，生命支持治疗4 个月未见好转。另1 例患者原发病为足部烫伤，报道中记录在患者首次出现ADR/AE 时未停药处理，再次用药后患者在各项症状加重后死亡，该病例属于未按照说明书规范用药，故应归属于严重不良事件（SAE）范畴。

不按照说明书规范用药、特殊体质均可能是导致SAE 的原因，提示临床医师用药时应仔细辨证，加强用药监护，避免SAE 的出现。

3.4 研究的局限性 本研究的局限性在于原始文献质量不高，在研究过程中发现部分ADR 个案报道存在重要信息缺失情况，如患者年龄、原发病等，可能会影响研究质量。另一方面，报道中出现的各ADR 临床表现均为描述性语言，未进行标准化归类，这可能与现阶段中医药专业标准化术语覆盖面不广有关[15]。此外，部分文献存在对ADR 和AE 概念混淆的情况，将不按照说明书规范用药导致的AE 归为ADR，容易对结果分析产生干扰。虽然本研究在分析过程中尽量保证研究的严谨性与规范性，但是因为部分文献信息缺失，难以保证所有文献中提及的ADR 表述是否准确，提示在未来的研究中应当进一步规范此类信息。

4 小结

本研究对已经发表的个案报道进行分析归纳，总结了喜炎平注射液临床用药的部分规律，为今后临床应用喜炎平注射液提供使用参考。结果表明，引起药品ADR/AE 的因素众多，ADR/AE 表现也多种多样，除考虑药品本身的不足之外，还应考虑临床是否规范用药。整体而言，喜炎平在出现ADR 的情况下，病情发展迅速，在及时得到有效处理后，大多预后良好，且均未见肝肾功能损伤。临床用药时，一方面需要医护人员仔细辨识患者原发病，严格遵守说明书用药，谨慎选择药物剂量、溶媒，优化用药方案。另一方面需要医护人员在滴注初期阶段，时刻关注患者身体状况，强化药物治疗的监督与管理，预防SAE 的发生，及时对症处理各类ADR/AE，防止发生预后不良的情况。