补肾育阴调冲方治疗肾阴虚型卵巢储备功能下降不孕的随机双盲对照临床研究

2024-02-28 12:06:20徐玲彭雪梅邓磊胡建菊江西中医药大学第二附属医院江西南昌330012
南京中医药大学学报 2024年1期
关键词:安慰剂生育证候

徐玲,彭雪梅,邓磊,胡建菊 (江西中医药大学第二附属医院,江西 南昌 330012)

卵巢储备功能下降(Diminished ovarian reserve,DOR)是指卵巢内成熟卵原细胞的质量降低和数量减少,伴有多种卵巢功能指标水平变化,是导致女性生育能力下降的主要原因[1]。DOR可能与正常卵母细胞的异常快速闭锁相关,影响妊娠成功率和活产率,病变严重时可进展为早发性卵巢功能不全[2-3]。目前,DOR主要采用脱氢表雄酮(Dehydroepiandrosterone,DHEA)、生长激素和雌激素等药物治疗,但临床疗效仍欠佳[4]。DOR患者伴随卵巢激素水平变化的同时,常存在一定心理情绪问题,且不孕不育引起的心理压力是导致其抑郁状态的关键。“冲任新说”理论是第六批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师梁瑞宁教授基于多年临床科研经验,在冲任理论基础上提出的新说,在“冲任新说”理论指导下,采用补肾育阴调冲法治疗肾阴虚型DOR不孕,取得了较好的临床疗效[5]。本研究在前期临床研究基础上,进一步优化治疗方案,采用补肾育阴调冲法治疗肾阴虚型DOR不孕,并采用随机双盲对照临床试验以期进一步获得高级别循证依据。

1 临床资料

1.1 一般资料

查阅文献[6],根据有效率(设补肾育阴组70%为p1,设安慰剂组35%为p2)及样本量计算公式对本研究所需样本量进行估算:

其中,α取0.05,β取0.2,则μα/2=1.96,μβ=0.84,为保证组内均衡性,2组样本使用1∶1的治疗比例,代入公式,算得n1=n2=28,考虑5%的脱失率,则n=29.47≈30,每组所需例数为30例,故研究至少纳入60例患者。

选取2020年10月至2023年4月江西中医药大学第二附属医院妇科门诊60例DOR不孕患者,采用随机数字表法将其分为安慰剂组(n=30,安慰剂+DHEA)和补肾育阴组(n=30,补肾育阴调冲方+DHEA)。研究采用双盲法,60例DOR不孕患者通过独立的数据中心操控的网络系统获取随机号,受试者和医生对干预措施不知晓,将2组研究涉及的药物进行统一包装,保证药物的外观、气味、颜色和药味一致。根据已确定的不同组别治疗方案在对应药物的外包装写上患者编号,研究者按照受试者入选的顺序,发放与包装盒上编号一致的研究药物。安慰剂组患者平均年龄(32.18±5.32)岁,平均病程(3.21±1.02)a;补肾育阴组患者平均年龄(31.68±6.17)岁,平均病程(2.95±0.86)a,2组患者一般资料比较无统计学差异(P>0.05),具有可比性。本研究由江西中医药大学第二附属医院伦理委员会审批通过(批号:ky20200916002)。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 DOR的诊断标准根据欧洲Bologna会议制定[7-8]:①抗苗勒氏管激素(AMH)<1.1 ng·mL-1;②双侧窦卵泡个数(AFC)<6;③连续2次(2次检测时间间隔4周以上)测得卵泡刺激素(FSH)>10 U·L-1,且<25 U·L-1。同时满足上述3项即可确诊为DOR。

不孕症的诊断标准[9]:在无避孕措施的情况下,规律进行性生活12个月以上仍未受孕。

1.2.2 肾阴虚证的辨证标准 参照《中医妇科学》[10]及《中药新药临床研究指导原则》[11]不孕症肾阴虚证的辨证标准制定。主症:不孕。次症:①腰膝酸软;②头昏耳鸣;③手足心热;④咽干口燥;⑤潮热盗汗;⑥带下量少干涩,性欲减弱;⑦精神抑郁或烦躁易怒;⑧大便干结;⑨寐差,少眠多梦;⑩月经紊乱。舌脉:舌质鲜红少苔、脉细数或弦细。符合以上主症及至少2项次症,同时符合舌脉,即可辨证为肾阴虚证。

1.3 纳入标准

①符合DOR不孕症诊断标准及肾阴虚证辨证标准;②年龄为25~45岁;③签署知情同意并按照本研究规定的方案进行治疗。

1.4 排除标准

①男方存在不育因素;②既往有卵巢手术史、Ⅲ~Ⅳ级子宫内膜异位症、子宫内膜瘤、子宫腺肌瘤、先天性子宫畸形或输卵管病变(如输卵管积水、堵塞);③有阴道切除术史、严重生殖道感染或肿瘤史、自身免疫性疾病史、细胞毒性化疗或放疗史;④3个月内曾服用激素或药物治疗或正接受其他治疗,可能影响本研究的疗效观察;⑤心、肺、肝、肾等存在严重疾病;⑥患有精神疾病,无法配合治疗。

2 方法

2.1 治疗方法

2组患者均采用DHEA口服治疗(美国福士得,每片25 mg,生产批号:2021-01118),每日3次,每次50 mg。

安慰剂组加服安慰剂,安慰剂由焦糖色素、苦丁茶提取物、麦芽糊精、淀粉和5%的补肾育阴调冲方药组成,颜色、味道与补肾育阴组基本一致。

补肾育阴组加服补肾育阴调冲方,由江西中医药大学第二附属医院中药房提供,药物组成为菟丝子20 g,百合20 g,川续断10 g,巴戟天10 g,知母10 g,北沙参10 g,石斛10 g,熟地黄10 g,补骨脂10 g,枸杞子10 g,牡丹皮10 g,制成颗粒剂。

每次1剂,每日2次,早晚各1次,开水冲服。2组疗程均为3个月。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 中医证候积分观察 治疗前后评估2组患者中医证候积分变化情况,中医证候积分评分方法参考《中医妇科学》[10]及《中药新药临床研究指导原则》[11]制定,包括腰膝酸软,头晕耳鸣,手足心热,咽干口燥,潮热盗汗,带下量少干涩、性欲减弱,精神抑郁或烦躁易怒,大便干结,寐差、失眠多梦,月经紊乱,按无、轻、中、重分别记0、1、2、3分。得分越高,表明患者症状越重。

2.2.2 生育生活质量评估 治疗前后评估2组患者生育生活质量变化情况,生育生活质量采用FertiQol量表,共包含36个项目,其中34个条目参与评分,每个条目0~4分,总分0~136分,分数越高,代表生活质量越高。

2.2.3 卵巢功能指标检测 于治疗前后第一次月经期第2、3天,抽取晨起空腹静脉血5 mL,采用ELISA法检测患者血清FSH、AMH和雌二醇(E2)水平,检测试剂盒购自上海酶联生物科技公司(货号:ml059888、ml060605、ml077398)。应用Affiniti 50型Philips超声诊断仪(美国Philips Ultrasound)检测AFC。

2.2.4 妊娠率观察 治疗结束后3个月随访记录2组患者的妊娠率。

2.2.5 安全性监测 治疗前后检测患者血常规、尿常规、肝肾功能,并记录治疗过程中患者不良反应事件的发生情况。

2.3 统计学方法

3 结果

3.1 2组患者治疗前后中医证候积分比较

结果见表1。

表1 2组患者治疗前后中医证候积分比较[M(P25,P75),n=30]

3.2 2组患者治疗前后生育生活质量评分比较

结果见表2。

表2 2组患者治疗前后生育生活质量评分比较

3.3 2组患者治疗前后卵巢功能指标变化比较

结果见表3~4。

表3 2组患者治疗前后AFC比较[M(P25,P75),n=30]

表4 2组患者治疗前后AMH、E2、FSH水平比较

3.4 2组患者妊娠率比较

见表5。

表5 2组患者妊娠率比较(n=30)

3.5 2组患者不良反应比较

2组患者治疗前后血常规、尿常规及肝肾功能均未见明显异常,且治疗过程中未见明显不良反应。

4 讨论

研究显示,我国女性DOR的发病率在10%~26%,20~49岁有固定性生活的女性不孕症的发生概率可达15.5%,其中DOR患者约占总不孕女性的10%左右[11-14]。DOR的现代发病机制尚未明确,一般认为与遗传、全身性疾病、自身免疫、医源性因素等密切相关。目前,西医治疗主要以激素替代治疗为主,长期使用激素替代治疗容易增加恶性肿瘤、卒中等疾病的发生风险,一旦停药会出现体内激素水平再次失衡等问题,且患者治疗依从性较差[15]。因此,为临床治疗DOR不孕提供更为安全有效的疗法,切实解决患者的生育需求,让广大女性患者受益,具有重要意义。

冲任学说在中医理论体系中有着较高地位,是女性生殖生理、病理等妇科理论体系的核心,《素问·上古天真论》曰:“任脉通,太冲脉盛,月事以时下,故有子”[16],肾及冲脉气血的盛衰决定着女性生殖机能的发育、旺盛与衰退[17]。此外,“任主一身之阴”,女子任脉阴精通达,可为受孕及胚胎生长提供必需的阴液[18]。然而,现代女性工作生活压力大,情绪压抑,心肝火旺,肝失疏泄,使阴血耗损,肾精不足,而致不孕。补肾育阴调冲方是梁瑞宁教授基于冲任理论的经验方,方中熟地黄为君,主补血养阴,填精益髓;北沙参、百合清肺养阴,川续断补肝益肾,知母滋阴润燥,合为臣药;石斛补益脾胃,枸杞子滋补肝肾,益精明目,牡丹皮活血化瘀,清热凉血,菟丝子补益肝肾,巴戟天、补骨脂补肾壮阳,3味补阳药配伍于阴类药之中,助阴阳转化,补益肾气,共为使药。全方共奏滋阴补肾,填精益髓。本研究结果显示,补肾育阴调冲方治疗后患者生育生活质量评分、中医证候总积分均明显增加,提示本方对改善患者的中医症状、提升DOR患者生育生活质量具有显著意义。

研究显示,熟地黄、菟丝子、巴戟天、枸杞子等补肾药物可改善女性的卵巢功能,增加雌、孕激素水平[19-21]。本研究显示,经补肾育阴调冲方治疗的患者AFC及血清AMH、E2、FSH指标明显改善,优于安慰剂组,提示补肾育阴调冲方能显著提高卵巢各项功能,加快其生育功能的恢复。疗程结束后随访显示:补肾育阴组妊娠率显著优于安慰剂组。此外,本研究对患者治疗过程中的实验室各项指标进行检测,发现2组患者治疗前后的血、尿常规及肝肾功能均未见明显异常,且治疗过程中未出现明显不良反应,提示补肾育阴调冲方治疗肾阴虚证DOR不孕安全有效。

综上所述,补肾育阴调冲方能有效提高DOR不孕患者的妊娠率,在改善卵巢功能的同时减轻患者临床症状,提升生育生活质量,且未增加不良反应,安全性较高。但本研究未对补肾育阴调冲方疗效机制进行深入研究,接下来课题组将采用多中心、大样本临床试验以进一步探讨补肾育阴调冲方的疗效机制。

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