索磷布韦/维帕他韦单用或联合利巴韦林治疗3B型HCV/HIV感染者的效果及安全性

刘 立， 常丽仙， 陈智勇， 李俊义， 刘春云

1 昆明市第三人民医院云南省传染病临床医学中心， 昆明 650041

2 枣阳市第一人民医院感染科， 湖北 枣阳 430000

HCV 感染是一个全球性的健康问题，据世界卫生组织统计，每年约有175万人新感染HCV［1-2］。我国HCV感染者约1 000万人次，感染者基数较大［3-4］。HCV目前至少分为6 大基因型，我国以lB 型和2A 型为主，其次为3 型，其中西南地区HCV 基因3 型患者以3B 型为主，比例超过45%［4］。由于相同的传播途径，慢性丙型肝炎合并HIV 感染比较普遍，HCV 与HIV 相互作用，促进病情进展。HCV 基因3B 型的患者持续病毒学应答率（sustained viral response，SVR）较其他基因型偏低［5-6］，而3B 型HCV/HIV 合并感染者的抗病毒治疗效果及预后则可能会受到更大的影响。在我国，3B 型HCV/HIV 合并感染者采用索磷布韦作为基础治疗方案的有效性和安全性的相关研究数据很少。本研究针对此类特殊人群采用索磷布韦/维帕他韦单用或联合利巴韦林方案进行治疗，对其疗效和影响因素总结如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2017 年1 月—2020 年12 月于昆明市第三人民医院就诊的HCV/HIV 合并感染者。入选标准：（1）年龄≥18 岁；（2）血清HCV 抗体至少2 次检测结果为阳性，且6 个月内HCV RNA≥12 IU/mL 至少2 次；（3）HCV 基因分型为3B 型；（4）经免疫印迹试验确诊为HIV感染，在接受抗HCV治疗前至少接受抗逆转录病毒疗法治疗6个月。排除标准：（1）妊娠及哺乳期妇女；（2）合并甲、乙、丁、戊型肝炎患者；（3）吸毒、同性性行为未采取相关防护措施者；（4）合并严重高血压、心肌梗塞、急性脑梗死、心脏病等未得到有效控制者；（5）参加了其他临床试验者；（6）器官移植者；（7）过敏体质或对本研究用药过敏者；（8）有精神疾病者。肝硬化的诊断符合《肝硬化诊治指南》［7］。

1.2 治疗方法 所有HCV/HIV感染者给予高效抗逆转录病毒治疗方案抗HIV 治疗至少6 个月。HCV/HIV 感染合并肝硬化患者采用索磷布韦/维帕他韦联合利巴韦林治疗，少数肝硬化患者因拒绝服用利巴韦林而采用索磷布韦/维帕他韦治疗；无肝硬化患者采用索磷布韦/维帕他韦治疗。疗程均为12周，停药后随访12周。

1.3 疗效观察 SVR12定义为治疗结束后随访12周时血清HCV RNA 低于检测下限。所有患者分别于治疗前，治疗开始后第4、12 周，以及停药后第12 周检测血常规、肝肾功能、血清HCV RNA 水平、肝硬度值（LSM）。观察患者停药12 周的病毒学应答、肝功能指标、LSM 的变化和治疗期间的不良反应情况。

1.4 检测方法 HCV RNA 定量检测采用罗氏公司（瑞士）全自动检测仪及配套试剂按照操作说明书中的步骤进行操作（PCR-荧光法）；临床生化指标采用日本奥林巴斯AU400全自动生物化学仪进行检测；肝瞬时弹性测定应用法国爱科森公司FibroScan 502 超声诊断仪检测，LSM＜6.4 kPa为正常。

1.5 统计学方法 采用SPSS 25.0 和STATA 14.0 统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料以xˉ±s表示，两组间比较采用成组t检验；非正态分布的计量资料以M（P25～P75）表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料两组间比较采用χ2检验。重复测量数据的比较采用重复测量方差分析。使用Agresti-Coull 方法构建SVR12 的95%CI。应用单因素和多因素非条件Logistic 回归分析SVR 的影响因素，采用基于最大似然估计的向前回归法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线特征 共纳入316 例3B 型HCV/HIV 感染者，6 例治疗期间失访，5 例拒绝抗HCV 治疗，3 例自行中止治疗，2 例因其他疾病中止治疗，1 例治疗期间因车祸死亡。余299 例基因3B 型HCV/HIV 感染者在抗HIV 治疗至少6 个月后，均接受了索磷布韦/维帕他韦±利巴韦林治疗。299例患者中，男性占77.3%（231/299），平均年龄（43.92±6.84）岁。109 例患者有肝硬化，44 例患者为失代偿期肝硬化。13.4%（40/299）的患者曾接受过抗病毒治疗。6.4%（19/299）的患者合并肝癌。根据治疗方法将299 例患者分为索磷布韦/维帕他韦组（216 例）和索磷布韦/维帕他韦+利巴韦林组（83 例），两组基线指标进行比较，WBC、PLT、INR、LSM、是否肝硬化、Child-Pugh 分级以及是否经治差异均有统计学意义（P值均＜0.05）（表1）。

表1 索磷布韦/维帕他韦±利巴韦林治疗的HCV/HIV患者基线特征Table 1 Baseline characteristics of patients who received sofosbuvir/velpatasvir±ribavirin with HCV/HIV

2.2 SVR 分析 299 例3B 型HCV/HIV 感染者SVR12 为87.0%（260/299，95%CI：82.9%～91.0%）。不同亚组的3B型HCV/HIV感染者SVR12结果详见表2，其中无肝硬化和肝硬化患者的SVR12比较，差异有统计学意义（90.0% vs 81.7%，χ2=4.256，P=0.039）；初治和经治患者的SVR12比较，差异亦有统计学意义（93.4% vs 45.0%，χ2=71.670，P＜0.001）。

表2 不同特征的HCV/HIV感染者的SVR12Table 2 Sustained virologic respose at week 12 after end-of-treatment rates with HCV/HIV

2.3 单因素和多因素Logistic 分析SVR 的影响因素单因素Logistic 分析结果显示，WBC、PLT、Alb、PAB、GGT、INR、LSM、经治是SVR的影响因素（P值均＜0.05）；多因素Logistic 分析结果显示，PLT、LSM 和经治是SVR的独立影响因素（P值均＜0.05）（表3）。

表3 单因素和多因素Logistic分析Table 3 Single factor and multi factor Logistic analysis

2.4 治疗失败患者的特征 299例3B型HCV/HIV 感染者中，39例（13.0%）未获得SVR，其中21例为复发，15例为部分病毒学应答，3 例为病毒学突破。治疗失败患者的特征具体见表4。

表4 治疗失败的39例患者的特征Table 4 Characteristic analysis of 39 cases of anti-virus failure

2.5 生化学应答 299例3B型HCV/HIV 感染者接受索磷布韦/维帕他韦±利巴韦林治疗后，血清生化学指标在基线、治疗结束时和治疗结束12 周时变化趋势见图1。其中，ALT、AST、CD8、LSM 在无肝硬化组和肝硬化组均降低（F值分别为25.686、12.910、30.991、149.166，P值均＜0.001）；而PLT、CD4 在两组中均升高（F值分别为34.380、171.659，P值均＜0.001）。TBil（F=43.640，P＜0.001）和Alb（F=157.790，P＜0.001）在治疗结束时较基线高，在治疗结束12周时又有所下降。

图1 基线、治疗结束和治疗结束12周肝硬化组与无肝硬化组生化指标比较Figure 1 Longitudinal parameters during and after treatment in liver cirrhosis and chronic hepatitis

2.6 安全性分析 出现严重不良反应事件41例（13.7%），在无肝硬化患者和肝硬化患者中的严重不良反应发生率分别为6.8%（13/190）和25.7%（28/109）（χ2=20.791，P＜0.001）。均在抗病毒治疗后2 周内出现，28 例在没有停药并积极处理后缓解；13 例积极处理后仍未缓解，停用抗病毒药物2～5 d 后缓解，缓解后再次使用抗病毒药物未出现类似反应。

一般不良反应中出现最多的是贫血（61例，20.4%），在无肝硬化患者和肝硬化患者中贫血发生率分别为15.8%（30/190）和28.4%（31/109）（χ2=6.826，P=0.009）。其中，有22例患者减量利巴韦林后贫血明显减轻。其次不良反应较多的是疲乏（55 例，18.4%），在无肝硬化患者和肝硬化患者中疲乏发生率分别为10.5%（20/190）和32.1%（35/109）（χ2=21.496，P＜0.001）。其他治疗出现的不良反应详见表5。

表5 治疗的不良反应Table 5 Treatment tolerability

3 讨论

多项研究［8-9］结果表明，HCV/HIV 共感染者经直接抗病毒治疗获得了较好的效果，但HCV的基因分型多以1 型为主，3 型较少，且HCV 3 型患者直接抗病毒的效果低于其他基因型。因此，索磷布韦/达卡他韦、索磷布韦/雷地帕韦在我国未得到批准的情况下，3B 型HCV 与HIV共感染的抗病毒治疗效果值得关注。

本研究中299 例3B 型HCV/HIV 感染者在抗HIV 治疗至少6 个月后，均进行了索磷布韦/维帕他韦±利巴韦林的抗病毒治疗3 个月，随访3 个月。结果显示，SVR12为87.0%（260/299），低于其他HCV 基因型的患者［10-13］。进一步分层分析结果显示，不同性别、不同年龄、是否联用利巴韦林、是否合并肝癌、是否合并糖尿病、病毒载量高低等亚组的SVR12 均在85.5%～89.5%。而无肝硬化和肝硬化患者的SVR12 差异较大，分别为90.0%和81.7%；无肾损害和肾功能不全患者的SVR12 分别为87.6%和76.5%，但差异无统计学意义；初治患者和经治患者的SVR12 分别为93.4%和45.0%，差异最明显。分析原因可能是经治患者中肝硬化比例较高（33.6% vs 55.0%）或肝纤维化程度较高。

对3B 型HCV/HIV 感染者SVR 的影响因素进行分析，单因素分析结果显示，基线WBC、PLT、Alb、PAB、GGT、INR、LSM、是否经治是3B 型HCV/HIV 感染者SVR的影响因素；多因素分析结果显示，PLT、LSM 和是否经治是3B型HCV/HIV感染者SVR的独立影响因素。

此外，本研究观察了各生化学指标、LSM 等在基线、治疗结束时和停药3 个月时的变化趋势，均获得了较好的效果。TBil 在治疗结束时较基线上升，但在停药3 个月后明显下降，其中肝硬化患者的波动较无肝硬化患者幅度大。因此，治疗期间应对肝硬化患者进行严密监测，以防止肝衰竭的发生。Alb 水平在肝硬化患者和无肝硬化患者中均有不同程度的上升后再下降，表明肝合成功能有所恢复，但不稳定。ALT、AST水平均有不同程度的下降，但肝硬化患者在停药后AST 稍有上升，提示肝硬化患者抗病毒治疗获得SVR 后，仍需进行抗纤维化治疗，AST水平可能与肝纤维化程度有关。此外，PLT和CD4 呈上升趋势，LSM 和CD8 呈下降趋势，表明经过抗病毒治疗后肝纤维化的好转和免疫功能的重建。

本研究中患者不良反应发生率偏高，考虑因为肝硬化患者比例较多。但绝大多数患者可以耐受，少数患者需要对利巴韦林减量甚至暂停使用抗病毒药物。短暂停药后再次服用抗病毒药物，不良反应明显减轻或消失，且不会影响最终效果，减量或短暂停药的患者均获得了SVR。本研究提示，肝硬化患者仍是发生不良反应的重点人群，需要重点监测。

本研究存在一定的局限性。首先，研究人群局限于我国少数地区，且没有亚洲其他国家和欧美地区不同人种的数据，未来需要进一步扩大地区范围进行研究。其次，经治患者基线病毒变异或耐药没有进行检测，基线病毒的变异或耐药在治疗失败中的作用未能明确。最后，缺乏其他治疗方案效果的对比。

综上，本研究表明，索磷布韦/维帕他韦单用或联合利巴韦林治疗3B 型HCV/HIV 感染者可获得较好的治疗效果和耐受性，肝硬化患者不良反应发生情况需要重点监测。

伦理学声明：本研究于2017 年1 月4 日经由昆明市第三人民医院伦理委员会审批，批号：昆三院伦2017010405。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：刘立、常丽仙、陈智勇负责提出研究选题，撰写论文；李俊义、刘春云负责调研整理文献，修订和终审论文。