血清肌酐与胱抑素C比值（CCR）对HBV相关慢加急性肝衰竭预后的评估价值

刘大晴， 黄 燕， 甘建和

苏州大学附属第一医院感染病科， 江苏 苏州 215000

HBV 相关慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）是慢性乙型肝炎急性加重引起的危重症，常伴有多器官功能衰竭，病情进展迅速，死亡率高。HBV-ACLF会导致肝脏吸收、合成蛋白质和脂肪等营养物质功能明显下降，其营养不良发生率可达50%～90%，是影响终末期肝病患者存活率的独立预测因素［1］。HBV-ACLF所致营养不良常表现为肌肉减少症［2］。肌肉减少症定义为患者第三腰椎（L3）水平骨骼肌指数＜38 cm2/m2（女性）或＜42 cm2/m2（男性）［3］，有研究［4］表明肌肉减少症与HBV-ACLF 患者预后密切相关。肌肉减少症整体概念包括功能受损（肌肉力量低）和结构损伤（肌肉质量低）［5］，低肌肉质量是肌肉减少症和营养不良的关键［6］。因此，对肌肉质量的评估是决定HBV-ACLF 患者预后的关键因素。目前，肌肉质量检测有多种方式，例如磁共振成像、计算机断层扫描、双能X 线吸收测定法和生物电阻抗方式等，金标准是应用腹部CT扫描患者L3水平层面的总骨骼肌估算肌肉质量。然而，有关肌肉质量的截断值存在争议和可变性［5］。因此，对肌肉质量的精确诊断依然具有挑战性，并且CT、磁共振成像、双能X 线吸收测定法及生物电阻抗方式等诊断方法昂贵、耗时，对HBV-ACLF 患者而言，可操作性小。近期一种新的肌肉质量的替代标志物［7］，即血清肌酐与胱抑素C 比值（serum creatinine to cystatin-C ratio，CCR）已被广泛报道并且用于预测神经危重症患者及癌症患者预后［8-9］。本研究旨在探讨CCR 对HBVACLF 患者预后的评估价值，以期为临床医生提供快速、可及、准确的预测信息。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2021 年1 月—2022 年11 月本院感染科住院治疗的HBV-ACLF 患者130 例纳入治疗组。ACLF 的诊断符合《肝衰竭诊治指南（2018 年版）》［10］中的诊断标准；HBV-ACLF 纳入标准为符合ACLF 诊断标准且HBsAg 阳性者。排除标准：（1）合并其他引起肝衰竭的病因，如其他肝炎病毒感染、酒精性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝病等；（2）HIV 感染；（3）合并恶性肿瘤；（4）有肝移植史；（5）有严重的心脏、肾脏及肺部基础疾病。另选取同期30例健康体检者作为对照组。

1.2 研究方法 收集入院当天血常规指标，包括WBC、PLT、中性粒细胞和淋巴细胞计数；记录入院当天，住院第5 天、第10 天、第15 天血清肌酐、胱抑素C、血清Alb、PT，计算CCR、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、营养指数（PNI）、CCR5（入院后第5 天CCR）、ΔCCR5（入院后第5 天CCR-入院当天CCR）、CCR10（入院后第10 天CCR）、ΔCCR10（入院后第10天CCR-入院后第5天CCR），并通过类推计算CCR15和ΔCCR15。血常规采用SYSMEXXN 系列全自动血常规分析仪检测；生化指标采用西门子ADVIA2400生物化学分析仪检测。血常规和生化指标检测均由本院检验科完成。

1.3 统计学方法 采用SPSS 25.0 和Med-Calc 20.0 软件进行统计分析。非正态分布的计量资料以M（P25～P75）表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验；多组间比较采用Kruskal-WallisH检验。通过单因素和多因素Logistic 回归分析患者预后的影响因素。绘制受试者工作特征曲线（ROC 曲线）评估CCR 对HBV-ACLF 患者预后的预测价值，ROC曲线下面积（AUC）比较采用DeLong检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 130例治疗组患者中，男78例，女52例，年龄21～83 岁，平均53（42～66）岁；健康对照组中男15 例，女15 例，年龄40～74 岁，平均52（47～76）岁。两组间年龄、性别比差异无统计学意义（P值均＞0.05）；治疗组基线CCR、NLR、PNI、PT 和Alb 与健康对照组比较，差异均有统计学意义（P值均＜0.001）（表1）。

2.2 生存组与死亡组患者基线指标比较 根据治疗结局，将130 例HBV-ACLF 患者分为生存组（n=87）和死亡组（n=43）。结果显示，入院当天死亡组患者CCR、PT 及NLR明显高于生存组（P值均＜0.05）（图1）。

2.3 HBV-ACLF不同分期基线指标比较 在130例HBVACLF患者中，有25 例处于前期，48 例处于早期，32 例处于中期，25 例处于晚期。各分期HBV-ACLF 患者基线CCR、PLR 及PT 比较，差异均有统计学意义（P值均＜0.05）（表2）。

表2 HBV-ACLF患者不同分期基线指标比较Table 2 Baseline markers of HBV-ACLF at different stages were compared

2.4 HBV-ACLF 合并感染与非感染者基线指标比较根据是否合并感染，将130 例HBV-ACLF 患者分为感染组和非感染组，其中合并感染者37 例。结果显示，感染组与非感染组基线ΔCCR5、NLR 比较，差异均有统计学意义（P值均＜0.05）（表3）。

表3 非感染组与感染组基线指标比较Table 3 Comparison of baseline indexes between infected group and non-infected group

2.5 死亡组与生存组患者入院第5天、第10天、第15天CCR 动态比较 生存组与死亡组ΔCCR5、CCR10、CCR15比较，差异均有统计学意（P值均＜0.05）；两组CCR5、ΔCCR10、ΔCCR15 比较，差异均无统计学意义（P值均＞0.05）（表4）。

表4 死亡组与生存组患者入院第5天、第10天、第15天CCR动态比较Table 4 Dynamic comparison of CCR in death group and survival group at 5、10 and 15 days after admission

2.6 HBV-ACLF 患者预后相关因素分析 将患者基线指标进行二分类单因素Logistic 回归分析，结果显示，CCR、NLR、PT 和ΔCCR5 是HBV-ACLF 死亡的预测因子（P值均＜0.05）。将这4 项指标行多因素Logistic 回归分析，结果显示，ΔCCR5（OR=1.175）、NLR（OR=0.921）和PT（OR=0.921）是HBV-ACLF 患者预后的独立影响因素（P值均＜0.05）（表5）。将死亡作为阳性事件绘制ROC曲线（表6，图2），结果显示，ΔCCR5+PT+NLR 联合预测的AUC 高于三者单独预测的AUC（Z值分别为3.525、4.155、2.065，P值分别为＜0.001、＜0.001、0.039）。

表5 基线指标单因素及多因素Logistic回归分析Table 5 The baseline indexes were analyzed by binary single factor and multivariate Logistic regression

表6 ΔCCR5、PT、NLR、ΔCCR5+PT+NLR预测HBV-ACLF患者死亡事件效能分析Table 6 Efficacy analysis of ΔCCR5， PT， NLR， ΔCCR5+PT+NLR in predicting death events in patients with HBV-ACLF

图2 ΔCCR5、PT、NLR、ΔCCR5+PT+NLR预测HBV-ACLF患者死亡事件的ROC曲线Figure 2 ΔCCR5， PT， NLR， ΔCCR5+PT+NLR predict the ROC curve of death events in patients with HBV-ACLF

3 讨论

终末期肝病模型、Child-Turcotte-Pugh、COSSH-ACLF［11］、Nomogram［12］、P8 评分［13］等是预测肝衰竭患者病死率的有效工具，但常规的预后评分系统不能有效评估肝衰竭患者的营养和功能状况，且计算繁琐不易获取。大量采用不同方法量化肌肉质量的横断面和纵向研究［14-16］表明，肌肉质量已成为临床中慢性肝病患者重要的结局预测指标。此外，肝衰竭患者并发感染的风险较高［17］，故在本研究中，纳入了炎症相关指标NLR 和PLR。目前常用于肝衰竭营养状态的评价指标包括：膳食调查、主观全面评价法（SGA）、人体测量学检查、营养风险筛查（NRS-2002）、人体成分分析、生化指标检查（肌酐身高指数、淋巴细胞总数、氮平衡总数）等［1，18］，但存在数据收集不精确、评估繁琐等缺点，故临床实用性不强。肌肉减少症系分解代谢的最终产物，Haines 等［19］认为尿素/肌酐比（UCR）为危重病相关分解代谢的标志物，由于分解代谢会增加尿素生成，而肌肉质量的逐渐丧失导致肌酐生成减少，因此，UCR 升高可能是持续分解代谢的合理预测指标。尽管UCR 在未来的研究中具有潜在的作用，但临床可用性有限，因为尿素是活性蛋白水解的产物，低UCR未必可以排除低肌肉质量。其次，利尿剂、高膳食氨基酸含量和消化道出血等多种因素引起的有效血容量减少会导致UCR升高，急性肾损伤也可能会改变UCR，这些均与分解代谢无关［19］。故UCR 是否可以作为肌肉质量下降的标志物仍需证实。关于分解代谢的新型标志物生长/分化因子-15（GDF-15）［20］，其既是一种应激诱导的细胞因子，在不同的身体部位具有不同的作用，又是一种与细胞衰老和凋亡相关的细胞自主调节剂［21］，与疾病状态及病死率增加有关［22］。尽管有证据［20，23］表明GDF-15 与营养和线粒体应激有关，但迄今为止并无证据表明其作为分解代谢潜在标志物的确切作用。

近期，Kashani等［7］提出以CCR作为肌肉质量的替代标志物。肌酐和胱抑素C是临床应用中肾小球滤过率和肾功能的通用标志物。肌酐是一种来源于骨骼肌的物质，目前被认为是反映肌肉质量的可靠血液参数［24］。但是，肌酐水平依赖于肾功能［25］，因此限制了其预测肌肉质量的可靠性。胱抑素C 是一种低分子量蛋白，且在所有有核细胞中均能以恒定的速度繁殖，同时胱抑素C 无肾小管分泌，其血清浓度主要取决于肾小球滤过率，故胱抑素C水平通常不受年龄、性别、饮食和肌肉质量等肾外因素的影响［8，25］，被认为是更可靠的功能标志物。CCR自Kashani等［7］首次提出以来，已被报道与诸多疾病的进展及预后密切相关［26-28］。有研究［26］表明，CCR可以预测关节置换手术后老年髋部骨折患者的肺炎。Kashani等［7］研究显示，CCR 是评估ICU 患者肌肉质量的一个公平衡量标准，可以预测初始无急性肾损伤住院患者90天病死率。CCR在癌症患者中亦可作为一种可靠的肌肉质量标志物，评估癌症患者预后［28-29］。本研究动态观察了HBV-ACLF患者入院时和治疗第5天、第10天、第15天的CCR，单因素Logistic 回归分析表明ΔCCR5、CCR、PT、NLR 是HBV-ACLF 死亡的预测因子；多因素Logistic 回归分析结果显示，ΔCCR5、PT、NLR 是HBV-ACLF 死亡事件的独立预测因子；ROC 曲线分析发现，ΔCCR5+PT+NLR联合时其AUC高于任意单项指标，表明联合时预测效能最佳。

综上所述，HBV-ACLF 是一种进展快速且伴有高病死率的疾病，普遍存在进行性肌肉消耗及营养不良。动态监测肌肉质量的替代标志物CCR 可以反映患者营养状况，评估患者死亡风险，与常规的预后评分系统相比，CCR 在临床实践中具有较强的可操作性，简单易行，值得推广应用。本研究也存在一些局限性，如样本量较少，且为回顾性研究，未来需进一步扩大样本，开展多中心前瞻性研究。

伦理学声明：本研究方案于2023 年4 月4 日经由苏州大学附属第一医院伦理委员会审批，批号：（2023）伦研批第135号。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：刘大晴负责设计论文框架，起草论文；刘大晴、黄燕负责实验操作，研究过程的实施；刘大晴负责数据收集，统计学分析，绘制图表；黄燕、甘建和负责论文修改；刘大晴、黄燕、甘建和负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。