低频重复经颅磁刺激治疗眼睑痉挛的短期疗效观察

雷四英 吕锦 彭铎 蓝丽康

眼睑痉挛（blepharospasm，BS）是一种以不自主眨眼、睁眼困难为特征的局灶性肌张力障碍，临床表现常是双侧、同步、对称的［1］。根据病因，将眼睑痉挛分为原发性和继发性，临床上以原发性眼睑痉挛占多数，发病率为20～133/10 万，好发年龄50～70 岁［2］。疾病早期，患者主要表现为眼异物感、眼睑干涩、眨眼增多、眼睑下垂、易疲劳，逐步加重出现阵发性睁眼困难，光线或闪光刺激可加重症状，疾病晚期患者出现持续闭眼，导致功能性失明，影响日常生活和工作［3］。重复经颅磁刺激（rTMS）是一项无创、操作简单、安全性好的新型神经调控技术，其通过将固定频率和适宜强度的磁刺激连续作用于某一脑区，易化或抑制皮层的兴奋性，从而达到治疗疾病的目的。≥5 Hz 的高频刺激可易化神经元的兴奋性，低频刺激则抑制神经元的兴奋性［4］。近年来，rTMS 已被广泛应用于神经精神疾病，如神经病理性疼痛、抑郁症、帕金森病伴发抑郁、精神分裂症的阴性症状等［5］。低频rTMS 可改善亚急性脑卒中患者手部运动功能，新增适应证还包括对多发性硬化下肢痉挛、纤维肌痛症疼痛等治疗［6］。本研究探讨rTMS 治疗BS 的短期疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019 年11 月至2020 年7 月BS患者90 例。纳入标准：①年龄18～80 岁；②均符合BS的临床表现，且符合《肌张力障碍诊断与治疗指南》中肌张力障碍的特点；②病程＞3 个月。排除标准：①继发性眼睑痉挛；②干眼症患者；③偏侧面肌痉挛；④药物导致的局灶型肌张力障碍；⑤癫痫；⑥严重器质性疾病及凝血功能障碍；⑦过敏体质或已知对肉毒毒素过敏；⑧有心脏起搏器；⑨颅内有金属内置物；⑩妊娠或哺乳期妇女。脱落标准：①治疗期间出现严重不良反应或症状加重。根据照随机数字表法，将患者分为3 组：rTMS 组、BTX 组、BTX+rTMS 组，每组各30 例。三组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性（见表1）。

表1 三组患者一般资料比较

1.2 方法（1）rTMS 组：选用Magstim Rapid 2（50 Hz）经颅磁刺激仪，采用“8”字形线圈对患者进行rTMS 刺激，根据国际10～20 标准脑电极位置进行定位，刺激点为fpz 点。首先采用单脉冲模式测定患者的皮层静息运动阈值（RMT），然后将线圈放置在fpz 点，与患者头皮相切，局部涂以利多卡因软膏，刺激强度为120%静息运动阈值，频率为1Hz，每1,800 个脉冲/次，1 次/d，5 次/周，10 次为1 个疗程。在进行rTMS 治疗期间，所有患者佩戴耳塞。（2）BTX 组：采用兰州生物制品研究所生产的注射用A 型肉毒毒素。药液配制时以0.9%氯化钠注射液4 mL 稀释成每0.1 mL 含2.5 U，注射时选用胰岛素注射器4 号针头，药液配制后1 h 内用完。常规注射点包括双侧眼轮匝肌（上下睑内外侧及外眦部，共5 点，其中下睑内侧注射点选择在下睑中部、远离内眦处）、Riolan 肌（取上睑缘中点处）、皱眉肌（2 点）、降眉肌（1～2 点）、额肌（2 点），酌情增加鼻旁肌（2点）、提上唇鼻翼肌（2 点）注射点。下睑内侧眼轮匝肌及Riolan 肌注射剂量为0.5～1 U，其余注射点剂量为2.5～3 U。（3）rTMS+BTX 组：在rTMS 组基础上，于首次rTMS 治疗时接受BTX 注射。

1.3 观察指标 第1、4、12 周对三组患者进行痉挛严重程度评分，第4、12 周进行眼睑痉挛残疾指数评估及改良TWSTRS 评分。起效时间从患者治疗开始至察觉到第一个改善迹象的时间间隔。采用Jankovic 评定量表（JRS）评价患者治疗前后痉挛水平。JRS 量表包括两部分内容，第一部分为眼睑痉挛症状的严重程度，0分代表无症状；1 分代表症状轻微，只在外部刺激如光、风、读书、开车时眨眼次数增加；2 分代表轻度，自发的眼睑抽动，症状显而易见，但无功能障碍；3 分代表中度，痉挛很明显，轻度功能受限；4 分代表重度，眼睑痉挛导致功能受限，可能累及面部。第二部分为眼睑痉挛的频率，0 分代表无症状；1 分代表眨眼频率轻微增加；2 分：眨眼间隔时间＜1 s；3 分：眼睑痉挛持续时间＞1 s，清醒时段眼睑张开时间＞50%；4 分：功能性盲，清醒时间＞50%出现持续性眼睑痉挛闭合。JRS评分为两部分分数相加，总分为0～8 分。

1.4 疗效评价（1）自评，采用眼睑痉挛残疾指数（BSDI）。该量表从阅读、看电视、走路、开车、购物、一般活动这6 个方面进行评估。按照该项目对日常生活影响的严重程度进行评分，范围0～4 分。0 分：无损害，1 分：轻微障碍，2 分：中度障碍，3 分：严重障碍，4 分：完全不能做这项活动。治疗后患者BSDI 平均项目得分≤0.7 被认为有临床意义。（2）他评，由专门的神经内科医师在第4、12 周随访时进行，根据改良TWSTRS 疗效评分表对患者的临床疗效进行评估，总分0～5 分。0 分：无效，l 分：痉挛可能减少，2 分：症状轻度改善，痉挛减少，3 分：症状中度改善，痉挛减少，4 分：显著改善，但仍存在明显的痉挛，5 分：临床症状完全改善，很少或无痉挛存在。若患者改良TWSTRS评分≥3 分，则认为该治疗有效。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0 统计软件。符合正态分布计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对样本t检验；三组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用Bonferroni 法。计数资料以n（%）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验，三组间比较采用Pearson 卡方检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者起效时间及改良TWSTRS 评分比较 见表2。

表2 三组患者起效时间及改良TWSTRS评分比较（）

表2 三组患者起效时间及改良TWSTRS评分比较（）

2.2 三组患者治疗前后JRS 评分 见表3。

表3 三组患者治疗前后JRS评分比较（）

表3 三组患者治疗前后JRS评分比较（）

注：与治疗前比较，*P＜0.05

2.3 三组患者治疗前后BDSI 比较 见表4。

表4 三组患者治疗前后BDSI比较（）

表4 三组患者治疗前后BDSI比较（）

注：与治疗前比较，*P＜0.05

2.4 不良反应 rTMS 组和BTX+rTMS 组各有1 例患者出现一过性轻微头痛，BTX 组有1 例患者在注射治疗后出现视物模糊，其余患者在随访期间均未出现明显不良反应。

3 讨论

眼睑痉挛的病因及发病机制尚不清楚。既往研究认为，BS 的发生与中枢感觉运动整合障碍和抑制丧失有关［7］。另有学者认为，BS 的发生可能与基底节损害、黑质-纹状体-γ 氨基丁酸能神经元功能低下，胆碱能神经元过度兴奋有关［8］。电生理学研究结果认为，BS 患者皮层神经元兴奋性过高，可能是缺乏神经元的抑制作用［9］。HALLETT 等［10］研究也已证实，BS 患者大脑皮层，尤其是ACC 区的兴奋性增高。HANAKAWA 等［11］应用功能磁共振对健康成人进行研究，结果表明ACC区与眼睑闭合有关。TMS 是根据电磁感应原理，刺激发生器内高压电容经充放电产生高压电流，快速变化的电流传递至刺激线圈产生时变磁场，磁力线穿过头皮、颅骨、脑组织，在刺激部位产生感应电流，从而引起神经细胞的兴奋或抑制活动，进而产生一系列的生理反应，达到治疗疾病的目的。

近年来，国内外也有一些学者将rTMS 用于治疗BS。KRANZ 等［12］采用三种不同线圈在ACC 区对BS患者进行rTMS 刺激，结果显示，c-线圈及h-线圈刺激在治疗结束即刻、1 h 的医生评分和患者评分均有明显改善，而s-线圈则无明显改善。这一结果显示rTMS治疗可在短时间内起效，改善患者临床症状。WAGLE等［13］研究表明，rTMS 可以短期改善BS 临床症状以及生活质量。尹波等［14］研究表明，A 型肉毒毒素联合重复经颅磁刺激治疗能有效提高特发性眼睑痉挛患者的疗效，延长眼睑痉挛缓解持续时间，改善患者抑郁焦虑。本研究结果显示，低频rTMS 治疗、BTX 注射治疗以及低频rTMS 联合BTX 注射治疗均能降低患者JRS 评分及BSDI 评分，改善患者的临床症状。单纯给予rTMS治疗起效快，但疗效维持时间短。低频rTMS 联合BTX注射治疗，可使患者快速起效，在降低患者痉挛严重程度的同时，提高患者的生活质量。

综上所述，经颅磁刺激可用于眼睑痉挛患者的治疗。低频rTMS 联合肉毒毒素注射治疗能够缩短患者的起效时间，提高临床疗效。对于因过敏或注射疼痛等原因无法接受肉毒毒素治疗的患者，低频rTMS 治疗可作为药物治疗以外的一种替代治疗。