腹膜透析相关真菌性腹膜炎的危险因素及结局分析

孙滋蔚 王夏颖 朱星瑜 童孟立

近年来，腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）已成为终末期肾病患者经济又优质的肾脏替代方式。然而，腹膜透析相关性腹膜炎（peritoneal dialysis associated peritonitis，PDAP）仍是PD 患者退出和死亡的主要原因［1］。其中，真菌性腹膜炎（fungal peritonitis，FP）是相对少见但严重的并发症，其致病率和死亡率高于非FP 患者。由于FP 缺乏特异性的临床表现，早期诊断困难。本研究探讨PD 相关FP 的危险因素及结局。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2017 年1 月至2022 年12月杭州市中医院腹膜透析中心493 例患者的临床资料，随访期间共发生282 例PDAP，其中19 例患者为FP。所有患者均采用开放手术技术置入导管，持续非卧床腹膜透析（CAPD）模式。采用Bexter 公司双袋双联系统腹膜透析液。诊断标准依据2022 年国际腹膜透析协会（ISPD）指南［2］：①腹痛和/或腹透液浑浊；②透出液中白细胞总数＞100 个/μL 或＞0.1×109/L（留腹＞2 h），或多形核中性粒细胞比例＞50%；③透出液培养阳性。PD 相关性FP 的诊断标准：透出液培养至少1 次真菌阳性。纳入标准：①年龄 18～85 岁；②符合ISPD 指南腹膜炎诊断标准的PD 患者。排除标准：临时血液透析≥3个月。所有入组患者随访至2023 年3 月31 日，PD 停止或死亡，退出随访。282 例PDAP 患者中，共19 例患者满足FP 诊断标准，按照1：5 选择95 例原发病、经济条件、学历等与FP 组匹配的同期住院非FP患者为对照组。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 收集所有患者临床资料，包括原发病、既往史、腹膜炎发作特点、抗生素治疗情况、拔除导管时间及预后等。实验室检查指标包括白细胞、血红蛋白、血清白蛋白（Alb）、降钙素原、高敏-C 反应蛋白（Hs-CRP）、钙、当天腹透液白细胞和多核细胞比例以及腹透液细菌培养结果。

1.3 统计学方法 采用SPSS.25.0 软件统计。符合正态分布计量资料以（）表示，用t检验；偏态分布计量资料以M（Q1，Q3）表示；用秩和检验；计数资料两组间比较用χ2检验。FP 的危险因素采用Logistic 回归分析。生存分析采用 Kaplan-Meier 生存曲线分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 19 例FP 患者中，慢性肾小球肾炎7例，糖尿病肾病2 例，梗阻性肾病1 例，多囊肾1 例，膜性肾病1 例，ANCA 相关性血管炎性肾损害1 例，不明原因慢性肾衰6 例。

2.2 FP 的临床特征 19 例FP 中，8 例为单纯性腹膜炎，8 例细菌性腹膜炎后转FP，5 例合并其他部位感染，主要包括3 例肺部感染，1 例慢性胆囊炎急性发作，1例出现肠源性感染。入院期间19 例均出现发热和不同程度的消化道症状，主要包括腹痛腹泻、恶心、呕吐等，18 例透出液浑浊，1 例患者在拔管后出现肠梗阻，6 例患者出现低血压。与对照组相比，FP 组既往抗生素使用率（P＜0.001）和腹膜炎发生率（P=0.015）更高，透析时间（P=0.012）更长，Alb（P=0.006）更低，Hs-CRP（P=0.034）水平更高。见表1。

表1 真菌组与细菌组一般情况及临床资料比较

2.3 Logistic 回归分析 既往使用抗生素、PDAP 史、透析时间长为FP 的危险因素（P＜0.05）。见表2。

表2 FP易感因素的Logistic回归

2.4 病原菌及药敏 19 例FP 共培养出22 株真菌，其中白假丝酵母菌7 株，光滑念珠菌5 株，近平滑念珠菌4 株，热带念珠菌2 株，无名念珠菌1 例，弯孢菌1 株，黄曲霉菌1 株，罗伦特隐球菌1 株。19 例FP 中混合感染8 例，其余均为单一真菌感染。其中15 株有药敏实验结果，1 例热带假丝酵母菌对氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑耐药，对两性霉素敏感；1 例光滑念珠菌对伊曲康唑耐药，对氟康唑敏感中介；2 例光滑念珠菌对氟康唑、伊曲康唑敏感中介；其余11 例对氟康唑、伊曲康唑、两性霉素和伏立康唑均敏感。

2.5 FP 的预后及结局 19 例FP 患者入院前均未接受过抗真菌预防治疗。FP 确诊后11 例立即拔管，8 例延迟拔管保守治疗无效后转外科拔管，并改行临时血透，延迟拔管中位时间8 d。11 例入院后透出液阳性予初始氟康唑静脉滴注治疗，1 例初始予口服氟康唑治疗，1例同时予口服和静脉氟康唑治疗，2 例予腔内和静脉氟康唑治疗。4 例转卡泊芬净静滴治疗。8 例患者出现真菌、细菌混合感染的情况，抗真菌同时加用多种抗生素治疗，其中3 例在真菌培养阳性前曾预防性使用氟康唑口服治疗。中位住院时间30 d。随访至2023 年3 月，19 例FP 中14 例拔管改为血透，5 例患者因病情恶化自动出院后3 个月内死亡。与对照组相比，FP 组死亡率升高，转血透率明显上升（P＜0.01）。

2.6 两组间生存分析比较 将患者退出PD 作为状态变量作KM 曲线，两组患者生存率差异无统计学意义（χ2=1.441，P=0.23）。见图1。

图1 两组患者退出腹膜透析生存率KM曲线

3 讨论

FP 是腹膜透析严重的并发症之一，尽管发生率低，其导致的高住院率、高退出率仍需引起重视。本资料显示，19 例FP，占同期PDAP 的6.7%，这与国内外报道相一致［3］。相比腹膜透析结局和实践模式研究（PDOPPS）所报道的各国腹膜炎发生率［4］，本中心PDAP 及FP 发病率均较低。这可能与本中心注重患者健康教育、定期随访，以及严格遵守无菌操作规范有关。

研究证实，既往抗生素使用、腹膜炎病史、免疫抑制状态、糖尿病病史、透析时间长和营养不良等为FP的主要危险因素［5-7］。LI 等［5］在一项回顾性研究显示，1 个月内使用抗生素将增加FP 的发生率。据推测，继发性FP 通常由于胃肠道真菌过度生长和腹膜炎所致的腹膜防御功能下降引起。抗生素的过度使用及抗生素的选择性抑菌作用可能导致腹腔内菌群失衡，促进真菌的过度生长。当合并有腹腔感染、妇科或肠源性感染时，FP 的继发感染概率将明显增加。本组FP 中有14 例在既往1 个月内曾使用过抗生素。73.7%的患者有过腹膜炎病史，其中2 例1 个月内曾由于细菌性腹膜炎在本院行抗生素治疗，好转后出院。另外有8 例患者治疗细菌性腹膜炎过程中出现继发FP 的情况，中位发现时间为4 d，在此期间采用广谱抗生素经验性治疗。另一项长达34 年的研究［6］发现，约70%的FP 继发于细菌性腹膜炎，且合并免疫抑制状态者更易继发FP。本组仅有1例老年女性患者由于ANCA相关性血管炎予长疗程激素治疗，入院初透出液培养提示革兰阴性菌，住院期间再次培养时提示真菌感染，最终因拔管后抗菌效果仍不佳，出现多器官衰竭。有研究认为糖尿病肾病腹膜透患者的营养状态和贫血程度均较非糖尿病腹膜透析患者差，这也导致住院率及死亡率上升［8］。

本资料结果显示，FP 组透析时间较长，且血清白蛋白水平更低。这一结果与文献报道的长透龄、低白蛋白是FP 危险因素相一致。长期透析［7］常存在腹膜硬化、滤过功能下降、水钠代谢失调、蛋白质丢失等问题，导致免疫力下降和营养不良，从而增加FP 发生风险。既往研究显示，持续低血钾＞4 个月的患者发生PDAP 的风险更高［9］。低钾可能通过降低肠蠕动而增加肠道感染风险。BRAZPD［10］则认为低钾与革兰阳性菌更有相关性。Hs-CRP 升高可预测PD 患者腹膜炎复发或死亡的预后不良，本研究中FP 组Hs-CRP 高于对照组，可作为炎症指标预测FP。

既往报道FP 的主要致病菌为念珠菌，以白念珠菌多见［11］，但近几年以平滑念珠菌为代表的非白念珠菌呈上升趋势［12］。本资料中仍以白假丝酵母菌为主要致病菌，这主要与人群、地理、年龄等因素有关。虽然药敏结果提示多数菌株对药物敏感，但临床治疗效果仍不佳。真菌感染造成腹腔不可逆的损伤，常导致拔管后无法继续行PD。适当的抗真菌治疗和及时拔管仍是治疗FP 的基石。氟康唑是初始经验性抗真菌治疗的首选。此外美国传染学会最新指南［13］建议，将棘白菌素作为腹腔内念珠菌感染的首选用药，由于在发展中国家用药普及的限制，目前多用于非白念珠菌和其他抗真菌治疗后。本研究15 例患者接受初始氟康唑治疗，仅2 例患者接受初始卡泊芬净治疗。真菌主要通过细胞外基质、自我诱导微缺氧环境等机制产生生物膜，附着于导管等植入性装置上形成结构化群落引起反复感染，并使真菌产生耐药性，降低对抗真菌药物的敏感性。因此，及时拔管是毋庸置疑的。但对预防性真菌给药仍存在争议。本资料患者未常规予预防性抗真菌治疗，仅对入院后高度怀疑的3 例FP 患者给予氟康唑口服。

FP 是PD 患者相对罕见而严重的并发症，临床治疗效果不佳，易导致拔管或死亡，治愈率低于细菌性腹膜炎。FP 患者易发生低蛋白血症，既往抗生素使用和PDAP 病史、透析时间长是其危险因素。提高FP 临床疗效应减少抗生素过度使用，及时诊断，尽早抗真菌治疗和拔除导管。