体素内不相干运动成像联合扩散峰度成像对乳腺癌不同分子分型的预测价值

尹思远，邵 凯，王唯伟

济宁医学院附属医院医学影像科，山东 济宁272029

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，且患病率逐年上升［1］。其治疗方案与基因分型密切相关，如Luminal A型激素受体高表达对内分泌治疗敏感，而对化疗反应较差；Luminal B 型内分泌治疗效果较Luminal A型差，但化疗及分子靶向治疗效果更佳；曲妥珠单抗对HER-2 阳性型治疗效果较好；三阴型乳腺癌仅对化疗敏感，预后较其他基因分型差［2］。单指数DWI模型的ADC 值同时受组织内水分子扩散和微循环灌注2 种成分的影响；而体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）成像通过双指数曲线拟合方式可分离出微循环血流灌注引起的假扩散［3］。乳腺肿瘤的复杂性常使瘤内部水分子呈非高斯运动，扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）基于水分子非高斯分布模型，能更真实反映乳腺肿瘤微环境的变化［4］。国内外学者多将IVIM 成像及DKI单一序列应用于乳腺癌的基因分型判断［5-6］，但两者联合的价值鲜有报道。因此，本研究拟联合运用IVIM 成像及DKI的定量参数对乳腺癌分子分型进行判定。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019 年9 月至2021 年12 月我院经病理证实的244 例女性乳腺癌患者，年龄27～86 岁，平均（51±10）岁。纳入标准：①临床拟诊为乳腺癌且行IVIM 及DKI 检查；②手术或穿刺活检后均行免疫组化或基因检测获取分子分型。排除标准：①存在MRI检查禁忌证或图像质量不佳；②MRI检查前已行穿刺活检、手术或放化疗。所有患者MRI 检查前均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法

采用GE Discovery 750W 3.0 T 超导型MRI 扫描仪和乳腺8 通道相控阵线圈。扫描序列与参数：①横断位IVIM 成像，采用单次激发SE-EPI 序列，TR 2 500 ms，TE 90 ms，层厚4 mm，层距0.4 mm，矩阵128×128，视野350 mm×350 mm，低b 值7 个，分别为0、30、50、80、100、150、200 s/mm2；高b值5个，分别为500、700、1 000、1 500、2 000 s/mm2，激励次数随b值的增加依次为1、1、1、1、1、1、1、2、2、4、5、6次，扫描时间6 min 40 s。②DKI，b值为0、1 000、2 500 s/mm2，激励次数2 次，每个b 值施加30 个方向的扩散敏感梯度场，TR 5 000 ms，TE 89.9 ms，层厚4 mm，层距0.4 mm，矩阵128×128，视野350 mm×350 mm，扫描时间5 min 55 s。

1.3 图像处理及分析

将采集数据传至GE AW 4.6后处理工作站，利用Funtools工作站中的MADC及DKI软件获取真实扩散系数（D）、灌注相关扩散系数（D*）、灌注分数（f）及平均扩散率（MD）、平均扩散峰度（MK）的伪彩图（图1a～1e）。在IVIM灰度图（b=1 000 s/mm2）及DKI灰度图（b=1 000 s/mm2）上选取病灶实性成分最大的3个层面，避开出血、坏死、囊变等区域，勾画3个ROI（50～150 mm2），将ROI复制到D、D*、f、MD和MK伪彩图上。

图1 乳腺癌的扩散峰度成像（DKI）及体素内不相干运动（IVIM）参数图及病理图片 注：患者，女，46 岁，右乳浸润性导管癌Ⅲ级，三阴型。图1a～1e为真实扩散系数（D）、灌注相关扩散系数（D*）、灌注分数（f）、平均扩散峰度（MK）和平均扩散率（MD）值伪彩图，D=0.82×10-3 mm2/s，D*=59.4×10-3 mm2/s，f=60.7%，MD=2.03×10-3 mm2/s，MK=0.754；图1f示病理诊断为浸润性导管癌（HE 染色，高倍放大）；图1g～1i示ER、PR、HER-2阴性；图1j示Ki-67为低表达

1.4 分子分型

根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体2（HER-2）及细胞核增殖指数（Ki-67）的表达情况，将乳腺癌分为4 种亚型，分别为：①Luminal A型，ER（+）和/或PR（+），HER-2（-），Ki-67低表达（＜14%）；②Luminal B 型，ER（+）和/或PR（+），HER-2（+），Ki-67 高表达（14%）；③HER-2 阳性型，ER和PR（-），HER-2（+），Ki-67任意表达；④三阴性型，ER、PR和HER-2（-），Ki-67任意表达［7］（图1f～1j）。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0和MedCalc 19.5.1软件对数据进行分析。计量资料的正态分布分析运用Kolmoforov-SmirnovZ检验，并运用Levene 检验分析方差齐性，符合正态分布以表示，不符合则以M（QL，QU）表示。IVIM 成像及DKI 参数在不同分子分型之间的比较采用单因素方差分析和Kruskal-WallisH检验，两两比较采用LSD-t及Mann-WhitneyU检验。通过绘制ROC曲线，计算AUC并获取敏感度、特异度及准确率，AUC 的比较采用DeLong 检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同分子分型乳腺癌的DKI 及IVIM 参数比较（表1）

表1 不同分子分型乳腺癌IVIM成像及DKI定量参数的差异性分析

244例中，Luminal A型32例，Luminal B型131例，HER-2阳性型36例，三阴型45例（图1）。将不同分子分型乳腺癌的DKI 及IVIM 参数行两两比较，Luminal A 型的D*值均小于其他分子分型（均P＜0.01）；三阴型的f 值均高于其他分子分型（均P＜0.01）；Luminal B 型的D 值小于HER-2 阳性型（P=0.006）；Luminal B型的MD 值均小于HER-2 阳性型及三阴型，而MK 值均大于HER-2阳性型及三阴型（均P＜0.05）。

2.2 不同分子分型乳腺癌DKI 及IVIM 参数的诊断效能（表2，图2）

图2 IVIM 与DKI 定量参数鉴别乳腺癌不同分型的ROC 曲线 注：图2a～2c 分别为鉴别Luminal 与非Luminal、HER-2 阳性型与其他分子分型、三阴型与非三阴型乳腺癌的ROC 曲线。D 为真实扩散系数，D*为灌注相关扩散系数，f 为灌注分数，MD 为平均扩散率，MK为平均扩散峰度，IVIM为体素内不相干运动，DKI为扩散峰度成像

3 讨论

不同分子分型乳腺癌的ER、PR、HER-2 及Ki-67表达状态不同；ER/PR 阳性表达可促进肿瘤细胞增殖，还可通过抑制血管内皮生长因子水平，减少肿瘤微血供，明显增加细胞外水分子受限程度［8］。HER-2可诱导生成血管内皮生长因子，促进肿瘤内新生大量微血管，同时还可促进细胞分裂，抑制细胞凋亡［9-10］。Ki-67 是反映肿瘤细胞增殖程度的常用量化指标［11］。术前运用影像定量技术预测乳腺癌分子分型，可为临床治疗方案的制订提供参考。IVIM 成像和DKI 不仅能提供肿瘤的形态信息，还可通过定量参数提供肿瘤的功能信息。IVIM 成像中D 值反映的是组织内真实弥散系数，D*反映组织内微灌注，与平均血流速度和毛细血管段长度成正比，f 值反映血管密度［12］。乳腺肿瘤内组织成分越复杂，非高斯运动的程度越显著，DKI 的MK 值越高，MD 值越低［13］。IVIM 成像与DKI 均无需注射对比剂，在保证患者安全的前提下，为定量预测乳腺癌分子分型提供了新思路。

本研究发现，Luminal A 型的D*值小于其他分子分型，病理基础为ER/PR 阳性，HER-2 阴性可明显减少肿瘤微血供，与Du等［14］的研究结果一致。Luminal A/B 型乳腺癌D、D*、f 及MD 值小于非Luminal 型，而MK 值大于非Luminal 型；Luminal 阳性患者肿瘤细胞因ER/PR 阳性而降低了肿瘤的微血供，同时促进肿瘤的增殖程度，使细胞排列紧密，细胞外水分子真实扩散受限明显；而非Luminal 型（HER-2 型及三阴型）肿瘤微灌注量及毛细血管容积较Luminal A/B 型高，反而降低了细胞外水分子扩散受限程度，与Wang等［15-16］研究结果相似。此外，本研究IVIM 成像的D*值及DKI 的MD 值鉴别Luminal A/B 型与非Luminal型诊断效能最高；病理基础为肿瘤的高灌注使细胞外周围间隙扩大，在一定程度上降低了D 及MK 值的诊断效能。

本研究中，HER-2阳性乳腺癌的D、D*及MD值高于HER-2 阴性组，而MK 值小于HER-2 阴性组；病理基础为HER-2阳性乳腺癌存在ER、PR的阴性表达及HER-2 的阳性表达，使瘤内微灌注增高，肿瘤细胞致密性减低，从而扩大了细胞外周围间隙，使水分子扩散受限程度减低，与Yang 等［17］的研究结果相似。此外，本研究IVIM 成像的D 值及DKI 的MD 值对鉴别HER-2 与非HER-2 型乳腺癌最有价值；原因可能是HER-2 阴性组中包含了三阴型乳腺癌患者，而这部分患者因其微血供极为丰富，提高了水分子的高斯运动比重，非高斯运动相应减少，使MK 值相对减小［18-20］，上述2 种病理基础导致HER-2 阳性组与阴性组间总体微灌注及肿瘤内水分子非高斯运动效应相差不显著，诊断效能较D、MD值低。

本研究还发现，D*、f 及MD 值对三阴型与非三阴型乳腺癌有鉴别价值。三阴型乳腺癌的ER/PR 阴性表达可降低肿瘤细胞异质性及密实性，同时增加肿瘤微血供，使细胞外周围间隙扩大；此外，瘤内较多的坏死成分亦可使水分子真实扩散受限程度减轻［21］；由于非三阴性中HER-2乳腺癌的存在，使D 及MK 值对三阴性与非三阴性乳腺癌的诊断价值有限，后续可增加样本进一步探究。

本研究有一定局限性：①样本量较小，缺少验证集对2 种序列诊断效能进行验证，后续将增加验证集；②ROI 为手动勾画，具有主观性，对IVIM 成像、DKI 各定量参数ROI 的选定与病理组织取材层面存在一定差异；③IVIM 成像与DKI 所选b 值的数量及大小尚无统一标准。

综上所述，IVIM 成像与DKI 可定量评估乳腺癌分子分型的表达状态，两者联合可作为常规MRI的补充，有助于乳腺癌分子分型的术前判断及预后预测。